Jeho vysviacka na kňaza spadá pravdepodobne do rokov 1251/52.

Na návrh Alberta Veľkého, po skončení štúdií v roku 1252 poslali Tomáša ako bakalára do Paríža, aby tam verejne prednášal. Tomáš začal najskôr prednáškami o Svätom písme a o Sentenciách Petra Lombardského, ktorý zomrel ako parížsky biskup. Prednášky Tomáša Akvinského sa už vtedy vyznačovali vedeckosťou a jasnosťou, ako aj ostrovtipom a úžasnou schopnosťou rozlišovať veci. Súčasne začal Tomáš svoju spisovateľskú dráhu, a to filozofickým spisom De ente et essentia (O bytí a podstate) a teologickým Komentárom k Sentenciám Petra Lombardského.

3. marca 1256 dosiahol Tomáš na pápežov rozkaz oficiálne menovanie na profesora teológie z rúk kancelára Heimericusa z Notre-Dame. Tri roky, do roku 1259, prednášal Tomáš Akvinský ako profesor teológiu v Paríži. Stovky nadšených študentov sedeli počas týchto rokov pri jeho nohách. Jeho dišputy sa pokladali za vysokú školu teologickej vedy. U Tomáša obdivovali hlavne jeho pokrokovosť, jeho samostatnosť a originalitu. Okrem toho Tomáš disponoval veľkým pedagogickým umením pri sprostredkúvaní svojich rozsiahlych filozofických a teologických vedomostí. Súčasne pokračoval vo svojej spisovateľskej činnosti, okrem iného napísal časť k svojej Summe proti pohanom, 1259 - 1264. V roku 1259 pozvali Tomáša do Talianska, aby počas generálnej kapituly vo Valencienne pomáhal pri reorganizácii študijného poriadku v reholi kazateľov. Kapitula rímskej provincie jeho rehole ho v r. 1260 menovala za generálneho kazateľa tejto provincie.

Od roku 1261 do r. 1264 sa Tomáš podriadil pozvaniu pápeža Urbana IV., rodeného Francúza, na jeho dvor v Orviete. Svojou znalosťou v gréckej teológie mal Tomáš pomáhať pápežovi pri zjednocovacích rokovaniach s Grékmi. Po Urbanovej smrti odišiel Tomáš do Ríma. V tom čase uverejnil ako spisovateľ – na rozkaz pápeža - omšový a breviárový text na sviatok Božieho Tela. Okrem toho dokončil svoju Summu proti pohanom, napísal spis o bludoch Grékov a komentáre k Listu Rimanom a k Prvému listu Korinťanom.

Od r. 1265 do r. 1267 nájdeme Tomáša ako učiteľa a rektora dominikánskych štúdií rímskej provincie v tichom kláštore Santa Sabina v Ríme na Aventíne. V kláštore, kde kedysi pôsobil otec Dominik, začal s dlhým radom svojich komentárov k Aristotelovi a svoje hlavné dielo Teologickú sumu. V rokoch 1267 a 1268 pracoval Tomáš znovu na pápežskom dvore, tentoraz u pápeža Klementa IV., taktiež Francúza, vo Viterbe. Tu odmietol návrh, aby sa stal neapolským arcibiskupom, pretože sa chcel aj naďalej venovať vede. V tom videl Bohom mu určené životné poslanie.