Enkidu sa postupom času premení na civilizovaného človeka. Keď sa dozvie o Gilgamešovej sile, zatúži stretnúť sa s ním v boji. Medzi oboma dôjde k zápasu, v ktorom Gilgameš podľahne. Keď v Enkiduovi spozná nebezpečného protivníka, uzavrie s ním priateľstvo na život a na smrť. Hnaný túžbou spečatiť nové priateľstvo, rozhodne sa odstrániť zo sveta zlého netvora Chumbabu, sídliaceho v ďalekom lese v libanonských horách. A tak sa Gilgameš spolu s Enkiduom vydávajú na výpravu k Chumbabovmu cédrovému lesu.

Za dlhého pochodu sa Gilgamešovi prisní päť snov, ktoré veštia víťazstvo nad nepriateľom. Keď konečne vkročia do lesa, začnú rúbať vzácne stromy, čím veľmi pobúria Chumbabu, ktorý ich vyzve na súboj. Vtom ale boh Šamaš rozpúta proti Chumbabovi osem búrlivých vetrov, ktoré ho oslepia. Gilgameš s Enkiduom ho potom zabijú a vydajú sa na víťaznú cestu domov. Po ich príchode do Uruku sa do Gilgameša zamiluje bohyňa Ištar a ponúkne mu manželstvo. No on dobre vie, aká je Ištar v láske nestála a jej ponuku odmietne. Bohyňa, pobúrená touto urážkou, pošle na Gilgameša nebeského býka. Avšak on ho s Enkiduovou pomocou zabije a usporiada hostinu na počesť víťazstva.

Bohovia sa zatiaľ rozhodli, že jeden z hrdinov musí byť potrestaný za nerozvážne činy pri boji s Chumbabom a nebeským býkom. Ortieľ smrti padne na Enkidua, ktorý ochorie a v Gilgamešovom náručí na dvanásty deň zomrie. Náhly skon priateľa Gilgamešom otrasie a s myšlienkou na smrť sa nemôže zmieriť. Strach zo smrti a túžba poznať, ako ju prekonať, ho vyženie na cestu za svojím predkom Uta-napištimom, ktorého ako jediného bohovia obdarili nesmrteľnosťou. Cesta k nemu vedie k hore Mašu, stráženej škorpiónmi - ľuďmi, odtiaľ pohorím, kde vládne tma, až k morskému brehu. Stretáva sa s Ušarnabim, lodivodom Uta-napištima, ktorý sa mu rozhodne pomôcť. Vyberú sa na trojdňovú cestu spolu so sto dvadsiatimi dlhými tyčami na palube na odstrkávanie lode (každá tyč mohla byť použitá iba raz).

Po stretnutí Uta-napištim odpovedá Gilgamešovi na otázku, ako získal nesmrteľnosť. Rozpráva o tom, ako sa raz bohovia rozhodli zoslať na Zem potopu, a tak vyhubiť neposlušné ľudstvo. Jeden z bohov potajomky prikázal Uta-napištimovi, šumppackému kráľovi, aby postavil veľkú archu, do ktorej naložil celú svoju rodinu, bohatstvo, stepnú zver a všetkých remeselníkov. Keď tak urobil, bohovia zoslali potopu, ktorá trvala šesť dní a sedem nocí. Na siedmy deň sa voda upokojila. Keď bohovia zistili, že všetci ľudia nevymreli, darovali Uta-napištimovi a jeho žene nesmrteľnosť. Nakoniec starý muž poradí Gilgamešovi, aby bdel šesť dní a sedem nocí, tak získa to, čo chce. To sa mu však nepodarí.

Poslednou možnosťou je rastlina na dne mora, ktorá dáva život. Gilgameš sa ponorí do vody a rastlinu z hĺbky vyloví, no pri ceste naspäť mu ju ukradne had. Takto Gilgameš definitívne stratí možnosť stať sa nesmrteľným. Nakoniec sa vráti do Uruku a pyšne ukazuje Ušarnabimu jeho silné múry a základy. Epos končí oslavou mohutných hradieb mesta.