Práca však musí byť ukončená po piatich rokoch, lebo pápežovou prioritou je teraz vybudovanie Medicejskej kaplnky pre náhrobky sebe a členom jeho rodiny. Michelangelo sa len ťažko vzdáva práce na kaplnke San Lorenzo. Budovanie Medicejskej kaplnky vykonáva so sebazaprením, pretože je sklamaný premenlivosťou pápežových nálad a pokynov. Ešte viac ho znechucuje to, že po ňom pápež požaduje redukciu plánov na výstavbu a výzdobu interiéru. Jeho sochy však potvrdzujú dôležitosť proporcií ako výrazových architektuálnych doplnkov interiéru, vyžarujú snahu o komunikáciu a odrážajú najvyššie duchovné prežitky. V roku 1524 Michelangelo zahajuje na prosbu Medicejských prácu na Laurentinskej knihovni. Jeho plány sú však prerušné, lebo Medicejskí sú v roku 1526 na niekoľko rokov vyhnaní z Florencie. Dokončenie stavby mu trvá štyri roky. Florencia je vyhlásená republikou a Michelangelo dokonca zastáva pozíciu Guvernéra Opevnenia. Chce vybudovať nový systém obrany mesta, no zradná politika pomáha návratu Medicejských a tak Michelangelo nikdy svoje plány nerealizuje. V rokoch 1534 až 1549 Michelangelo býva v Ríme. Tam sa tiež stretáva s mladým šľachticom Tommasom Cavalierim, ktorý mu učaruje svojou krásou a šľachetnosťou a získava si jeho bezpodmienečnú lásku. O ich vzťahu sa môžeme dočítať v nespočetných dopisoch, sonetoch a madrigaloch, ktoré Michelangelo pre Tommasa napísal. Cavalierimu sa dokonca podarilo získať od Michelangela mnohej pozornosti, o ktorú márne žiadali najmocnejšie osobnosti vtedajšej doby. Ďalší pápež Klement VII.(1523 - 1534) žiada Michelangela krátko pred svojou smrťou o namľovanie fresky Posledného súdu. Jeho následník Pavol III. Farnese (1534 - 1549) od Michelangela požaduje rýchle dokončenie práce, v tej dobe najväčšej samostatnej fresky storočia. Michelangelo v Poslednom súde zobrazuje významnú udalosť duchovného stretnutia, v ktorého strede stojí monumentálna postava Krista, vyžarujúca prúd sily a ducha. Každá postava má svoje vlastné osobné kúzlo. Proporcie sú určené podľa dôležitosti v duchovnej hierarchii a mnohé postavy sú portréty Michelangelových priateľov a známych. Pôvodná maľba zachytávala postavy bez oblečenia, avšak Michelangelo musel na žiadosť pápežovho hovorcu primaľovať zakrývajúce drapérie. Najdôležitejšou architektonickou úlohou Michelangelovho života je nominácia na pozíciu hlavného architekta katedrály Sv.Petra v Ríme. Kvôli vykonaniu tejto úlohy sa už nevrátil do konca života do Florencie. Prevzal Bramantov originálny plán, ktorý zjednoduchšil pre svoje účely. Dožíva sa však iba dokončenia hlavnej kupoly s radom dvojitých stĺpov, lebo zomiera v podvečer 18. februára 1564.