Dominika, vo svojom domove, v nemocnici a v leprozáriu sv. Lazára, kde ošetrovala tých najznetvorenejších malomocných. Voči sebe bola veľmi prísna: dožičila si iba málo spánku a jedla a denne sa bičovala. Boh odmeňoval jej mimoriadne pokánie a hrdinskú lásku voči druhým zvláštnymi milosťami, najmä videniami a extázou.
Je pochopiteľné, že mnohí obdivovali zvláštnu sienskú mantelátku tak pre jej tvrdý život, ako aj pre jej dobročinnosť a prejavy božej priazne. No stretla sa aj s nenávisťou a závisťou. Neraz sa Kataríne odplatili nevďačnosťou a urážkami práve tí, ktorým preukázala najviac dobrodenia. Narazial na nepochopenie i medzi rehoľníkmi. Keď prišla v kostole do extázy, neraz ju bezohľadne vyvliekli von.
V období pontifikátu pápeža Urbana V. mala Katarína významné videnie, v ktorom ju Kristus žiadal, aby sa venovala apoštolátu. Tým sa skončil jej skrytý život. Začali sa okolo nej zoskupovať významné osoby za Seiny, Florencie a Pisy. Mnohí sa na ňu obracali písomne a tak sa začala Katarínina bohatá korešpondencia.
Keď si uvedomíme, že svätica začala svoj zvláštny apoštolát vo veku sotva dvadsiatich rokov, nečudujeme sa, že jej pôsobenie vyvolávalo na jednej strane obdiv, na strane druhej pochybnosti. Preto sa vedenie dominikánskej cirkvi rozhodlo, že úradne preskúma jej náuku a činnosť. V máji 1374 predvolalo Katarínu na generálnu kapitulu do Florencie. Vyšetrovanie sa skončilo plným uznaním Kataríninej pravovernosti. Roku 1375 ju pozvali významní priatelia do Pisy, aby za istý čas pôsobila v tomto meste. Tam dosiahla Katarína ďalší stupeň spojenia s Kristom, a to stigmatickými ranami, znakmi jeho utrpenia, ktoré však ne jej žiadosť ostali navonok neviditeľné. Iba ostrými bolesťami jej pripomínali miesta Ježišových piatich rán. Počas pobytu v Avignone udelil pápež Kataríne niektoré ojedinelé výsady, ako napr. privilégium mať prednostný oltár alebo dovolenie mať na cestách k dispozícii troch spovedníkov na rozhrešovanie kajúcnikov, ktorých obrátila.
Svätá Katarína sa zaslúžila aj o návrat pápeža z Avignonu do Ríma a o zmeny vo svojej reholi, v ktorej sa zjavovali vážne nedostatky, čo ju veľmi trápila. Vytúžených zmien sa už však nedožila, pretože zomrela 29.apríla 1380, vyčerpaná prácou a vášnivým zanietením v službe božej a v službe cirkvi. Mala iba 33 rokov. Život Kataríny Sienskej bol síce veľmi krátky, ale aj veľmi bohatý.