Potom mu však nové zákazky už nedovolili, aby v práci na náhrobku pokračoval a noví pápeži postupne prinútili vykonávateľov Júliovej závete, aby sa uskromnili s čím ďalej skromnejšími návrhmi. Roku 1542 vznikli posledné definitívne návrhy. Náhrobok sa už nemal opierať jednou stranou o stenu a nemal byť vyzdobený množstvom sôch a alegórií; bol zredukovaný na obyčajnú prístennú stavbu s troma sochami z Michelangelovej ruky, Mojžišom, Leou a Ráchel. Druhý pápež z rodiny Medici, Klement VII., mal väčšie šťastie, keď si zmyslel postaviť svojim predkom spoločnú hrobku, ktorá sa mala skladať zo štyroch náhrobkov na štyroch stenách jednej zo sakristií kostola San Lorenzo. I keď Michelangelo nemohol dodržať tento plán v celej šírke, dokončil predsa len dva zo zamýšľaných náhrobkov a jednu Madonu, teda celkom sedem sôch, nepochybne najkrajších zo všetkých, ktoré vytesal. Madona, dnes umiestnená pri stene, mala stáť naprostred pri oltári.
Náhrobky Mediciovcov, realizované v rokoch 1520 až 1534, patria nepopierateľne k Michelangelovým vrcholným dielam. Po nich nasledovali samozrejme ďalšie práce, ktoré mu prinášali ďalšie strasti. To platí najmä o freske Posledného súdu v Sixtínskej Kaplnke a o stavbe Chrámu sv. Petra.
Veľkú ranu utrpel umelec smrťou svojej inšpirátorky Vittorie Colonny, vdovy po markízovi z Pescary. O celkom platonickom vzťahu týchto dvoch ušľachtilých osobnostiach hovoria jasne ich dopisy a Michelangelove verše, tiež však aj Ascanio Condivi a Fravcesco de Holanda.
Vittoria Colonna zomrela v roku 1547; Michelangelo ju prežil o 17 rokov, zostal však až do svojej smrti verný jej pamiatke, ktorá bola jedným z inšpiračných zdrojov jeho básnickej tvorby, ktorej sa s pribúdajúcim vekom venoval čím ďalej viac.
Vittoria Colonna mala podľa všetkého značný vplyv na Michelangelove náboženské predstavy a prispela k mystickému zanieteniu, ktorému umelec prepadol behom staroby do tej miery, že začal svoje umenie takmer nenávidieť.
Od roku 1534, kedy sa Michelangelo usadil v Ríme, už ani raz neopustil jeho múry okrem krátkeho medziobdobia roku 1556, kedy sa k hraniciam pápežského štátu blížila španielska armáda. Za celých 16 rokov v Ríme vytesal (okolo roku 1537) jednu jedinú sochu, poprsie Bruta, ktorá sa dnes nachádza v zbierkach florentského Bargella; dielo vzniklo na objednávku kardinála Ridolfiho, onedlho potom, čo bol vo Florencii zavraždený násilnícky vojvoda Alessandro a je v ňom pravdepodobne voľná inšpirácia známou antickou bustou cisára Caracully.
Tvoriace schopnosti, ktoré mu umožňovali vyjadriť v mramore tie najdokonalejšie a najveľkolepejšie postavy, ho však neopúšťali ani v samotárskej starobe.