Žil s Hildou Gadeaovou, marxistkou indiánského původu, která radikalizovala jeho politické vzdělání, starala se o něj a seznámila ho s Nicem Lopezem, jedním ze zástupců Fidela Castra. V Guatemale viděl CIA a její práci jako hlavní agenty kontrarevoluce a byl utvrzen ve svém názoru, že revoluce může být učiněna pouze ozbrojeným povstáním. Když Arbenzova vláda padla, Guevara odešel do Mexico City (září 1954), kde pracoval ve Všeobecné nemocnici. Hilda Gadeaová a Nico Lopez se k němu připojili. Setkal se a byl okouzlen Raulem a Fidelem Castrem, tehdy politickými emigranty, a rozpoznal, že ve Fidelovi nalezl vůdce, kterého hledal.. Připojil se k ostatním Castrovým následovníkům na farmě, kde kubánští revolucionáři podstupovali pod vedením kapitána španělské republikánské armády (Alberta Bayo - autor Ciento cincueto preguntas a un guerrilleo, Havana 1959) tvrdý kurs profesionálního tréninku v guerillovém válečnictví. Bayo nestavěl jenom na svých zkušenostech, ale učil se i od Mao Tse-tunga. "Che", jak byl nyní Guevara nazýván (tato přezdívka je italského původu a znamená: brácha, kámoš, ...), byl jeho hvězdným žákem a stal se vůdcem třídy. Válečné hry na farmě však přilákaly pozornost policie. Všichni Kubánci (i Che) byli zavřeni, po měsíci však byli propuštěni (červenec 1956). Když vpadli na Kubu, Che je následoval, nejdříve jako doktor, brzy již jako důstojník revoluční armády. Byl nejagresivnější, nejchytřejší a nejúspěšnější ze všech guerillových velitelů (a také nejvážněji bral otázku zprostředkování leninského vzdělání svým mužům). Byl nelítostný autoritář, který bez váhání střílel odpadlíky a později získal pověst chladnokrevného ukrutníka masovou popravou vzpurných přívrženců poraženého prezidenta Batisty. Po vítězství revoluce se stal Guevara druhým mužem v nové vládě Kuby a zodpovědným za nasměrování Castra ke komunismu - ovšem ke komunismu nezávislém na ortodoxním komunismu moskevského stylu, který prosazovali někteří soudruzi. Che vytvořil a řídil Národní institut pro reformu zemědělství (Instituto Nacional de la Reforma Agraria), který měl za úkol poskytnout nové agrární zákony pro vyvlastnění velkostatků. Rozběhl vlastní Ministerstvo průmyslu a byl jmenován prezidentem Národní kubánské banky. Donutil nekomunisty k odchodu z vlády a klíčových postů. Neústupně vystupoval proti radám sovětských poradců a dvou významných francouzských marxistických ekonomů, kteří byli pozváni Fidelem a kteří chtěli postupovat mnohem pomaleji.