Posunul kubánskou ekonomiku tak rychle do totálního komunismu a do rozrůzňování (diverzifikace) zemědělské a průmyslové výroby, že ji přechodně zničil...V roce 1959 se oženil s Aledií Marchovou a se svojí ženou navštívil Egypt, Indii, Japonsko, Indonésii, Pákistán a Jugoslávii. Zpátky na Kubě, jako ministr průmyslu, podepsal v únoru 1960 obchodní smlouvu se Sovětským svazem, která osvobodila kubánské cukrovarnictví ze závislosti na trhu USA. Byla to předzvěst jeho nezdaru v Belgickém Kongu a v Bolivii, axiomu, který, jak se ukázalo, byl beznadějně zavádějící. "Není vždy nutné čekat na to, až budou existovat podmínky pro revoluci: mohou být vytvořeny podnětným ohniskem." Věřil, stejně jako Mao Tse-tung, že v převážně zemědělských státech musí venkov přinést revoluci do měst. Rovněž v této době oslavoval svoji vlastní komunistickou filosofii. (později zveřejněnou v díle Socialismus a člověk na Kubě, 12. března 1965). Stručně může být vyjádřena jeho citátem:"Člověk skutečně dosáhne stavu celistvé lidskosti, když pracuje, aniž by byl fyzickými potřebami nucen prodávat sebe sama jako zboží". Vzdaloval se od "Moskvy" směrem k Maovi a k tomu, co je v podstatě starý idealismus, anarchismus. K jeho formální roztržce se sovětským komunismem došlo, když pronesl projev v Organizaci pro Afro-Asijskou solidaritu v Alžíru (únor 1965), v němž obvinil Sovětský svaz coby "tichého spoluviníka imperialismu", protože SSSR neobchoduje výhradně s komunistickým blokem a neposkytuje nezištně pomoc rozvojovým socialistickým zemím. Také napadl sovětskou vládu pro její politiku koexistence a pro revisionismus. Inicializoval Trikontinentální konferenci za účelem uskutečnit program spolupráce v oblasti revolucí, vzpour a guerillových operací v Africe, Asii a Jižní Americe. Na druhou stranu, po polovičatých pokusech dojít k nějakému druhu dohody s USA, napadl, jako kubánský zástupce v OSN, Severní Ameriku pro její chtivé a neúprosné imperialistické aktivity v Latinské Americe.Jeho nekompromisnost jak vůči kapitalistické, tak i komunistické vládnoucí třídě donutila Castra zbavit se Guevary (1965), ne oficiálně, ale ve skutečnosti. Po několik měsíců byl jeho pobyt zahalen tajemstvím a jeho smrt byla opředena mnohými pověstmi. Pobýval v různých afrických zemích, jmenovitě v Belgickém Kongu mapoval možnost obrácení kinhašského povstání v komunistickou revoluci pomocí guerillové taktiky v kubánském stylu. Vrátil se na Kubu vycvičit dobrovolníky pro tento záměr a vedl jednotku 120 Kubánců v Belgickém Kongu. Jeho muži si vedli dobře, narozdíl od kinshašských povstalců, kteří byli proti belgickým žoldákům k ničemu, a proto Che na podzim 1965 poradil Castrovi stáhnout kubánskou pomoc. Jeho poslední revoluční dobrodružství se odehrávalo v Bolívii.