Er erreichte Guatemala während der sozialistischen Arbenez Präsidentschaft, und obwohl er jetzt Marxist war, belesen in Lenin, lehnte er es ab, der kommunistischen Partei beizutreten, dies bedeutete, dass er keine Chance hatte, eine Stelle in einem der staatlichen Krankenhäuser zu bekommen und so war er fast mittellos. Er lebte mit Hilda Gardea, eine Marxistin indianischer Herkunft, die seine politische Bildung förderte, und in Nico Lopez vorstellte, einer von Fidel Castros Leutnants. In Guatemala sah er die CIA bei der Arbeit, als Aufhetzer für eine Konterrevolution und war überzeugt, das Revolution nur durch bewaffneten Austand geführt werden kann. Nachdem Arbenz gestürzt wurde, verließ er Guatemala und zog nach Mexiko City (September 1954) wo er im General Hospital arbeitete. Hilda Gadea und Nico Lopez begleitteten ihn. Er trifft Raul und Fidel Castro und findet in ihm den Führer, den er gesucht hatte. Er begleitete andere Castro Anhänger auf die Farm, auf der die kubanischen Revolutionäre unter einem harten Kommando einen Kurs in professioneller Guerilla Kriegführung unterzogen wurden. Sie wurden ausgebildet von einem spanischen Captain der republikanischen Armee Alberto Bayo. Bayo hatte viel Erfahrung, da er von Mao-Tse Tung ausgebildet wurde, und "Che" (Kumpel, ital.) wie er jetzt genannt wurde, wurde sein Lieblingsschüler und war der beste seiner Klasse. Die Kriegsspiele auf der Farm erregten die Aufmerksamkeit der Polizei, alle Kubaner und Che wurden verhaftet, (Juni 1956) und kamen für einen Monat ins Gefängnis. Bei der Invasion auf Kuba begleitete Che die Kubaner, zuerst als Doktor und dann als Kommandeur der revolutionären Armee von barbutos um Kuba vom den von den USA gestützten Diktator Batista zu befreien. Nach dem Triumph der Revolution, wurde Che zweiter Mann in der Regierung Castros, und er war hauptverantwortlich darin, Kuba in den Kommunismus zu führen, jedoch keinen orthodoxen Kommunismus wie Moskau ihn führte. Che organisierte und führte die Instituto Nacional de la Reforma Agraria um die neuen Landwirtschaftsgesetze durchzusetzen und die großen Ländereien zu verstaatlichen. Dann wurde er zum Präsident der Nationalbank von Kuba ernannt, er entließ Nichtkommunisten aus der Regierung und aus Schlüsselposten und arbeitete hartnäckig gegen zwei angesehene französische Wirtschaftsexperten, die von Castro einberufen wurden, und die Kuba langsamer in den Kommunismus führen wollten. Che führte die kubanische Wirtschaft aber so schnell in den totalen Kommunismus,so das er sie vorübergehend ruinierte.
1959 heiratete er Aledia March und zusammen besuchten sie Ägypten, Indien, Japan, Indonesien, Pakistan und Jugoslawien.