Zurück in Kuba, als Industrieminister, unterzeichnete er 1960 ein Handelsabkommen mit der UDSSR, welches Kuba aus der Abhängigkeit des US Marktes befreite.
Er entwickelte seine eigene kommunistische Philosophie, mit der er in Moskau aneckte. Er bewegte sich immer mehr weg von Moskau, hin zu Mao. Seinen endgültigen Bruch mit Moskau machte er al er die UdSSR als "stille Kompliezen des Imperialismus" bezeichnete. Er attackierte die Sowietunion ebenfalls wegen ihrer Politik von Koexistenz und für ihre Politik des Revisionismus. Er gründete die Tricontinentale Konferenz um eine revolutionäre, aufständische Guerilla Kooperation in Afrika, Asien und Süd Amerika herzustellen. Nach einem halbherzigen Versuch irgend eine Art von Beziehungen mit den USA einzugehen, als Kubas Repräsentant attackierte er die USA bei der UN, für ihren gefräßigen, erbarmungslosen und imperialistischen Aktivitäten in Lateinamerika. Che´s Kompromißlosigkeit gegenüber den kapitalistischen und kommunistischen Etablissement zwang Castro, Che fallenzulassen, jedoch nicht offiziell. Für einige Monate war sein Aufenthaltsort nicht klar und gerüchteweise war er schon tot. Er besuchte zu dieser Zeit mehrere afrikanische Länder und prüfte die Möglichkeiten die Kinshasa Revolution im Kongo in eine kommunistische Revolution mit kubanischer Guerilla Taktik umzulenken. Er kehrte nach Kuba zurück um Freiwillige zu trainieren, und nahm eine Streitmacht von 120 Kubanern mit in den Kongo. Seine Männer kämpften zwar gut, doch die Kinshasa Rebellen waren hilflos gegen die belgischen Söldner und im Herbst 1965 empfahl mußte er Castro die Kubanische Hilfe einzustellen.
Ches letztes revolutionäres Abenteuer war in Bolivien. Er verschätzte sich riesig mit dem revolutionären Potential des Landes, mit verheerenden Konsequenzen. Der Versuch endete mit der Gefangennahme Ches, der zum Schluß gegen seine eigenen Prinzipien verstieß, von einer bolivianischen Armee Einheit, und mit der Erschießung Ches einen Tag später, die auf Anordnung des CIA ausgeführt wurde.
Wegen seinem wilden romantischen Erscheinen, und seiner Unnachgiebigkeit, sich jeder Art von Etablissement unterzuordnen, und die Entscheidung zum gewaltsamen Wiederstand, wurde Che ein Idol für die revolutionäre, unzufriedene Jugend der späten 1960´er und frühen siebziger Jahre.
Che´s Mythos ist auch 30 Jahre nach seinem Tod immer noch lebendig.