V roku 331 pred Kristom prekročil Tigris a Eufrat a pri Gaugamele defitívne porazil Dareiove vojsko, obsadil Babylóniu a Susu, osobne vstúpil do Perzepolisu, ktorý následne vypálil. Oslobodil sa pred sprisahaním macedónskych šľachticov, dal popraviť perzského kráľa Bessa, ktorý zvrhol z trónu a zabil Dareia. Od tejto chvíle bola Perzská civilizácia zničená a dejiny udelili Alexandrovi titul Veľký. Alexander pripravil ďalšiu výpravu, ktorou tiahol ešte raz na východ. Prenikol do Indie, podrobil si okrajové provincie Perzskej ríše a získal Partsko, Ikarniu a Baktriu, kde založil mesto Bucefalu, pomenované po jeho obľúbenom koňovi. Za stálych bojov prišiel k rieke Ifasi a prejavil vôľu pokračovať, ale vyčerpaní vojaci mu pohrozili vzburou, prinútili ho vzdať sa a dať sa na spiatočný pochod. V roku 324 pred Kristom prišiel do Susy a pustil sa do reorganizácie ríše. O rok neskôr, keď pripravoval výpravu do Arábie, zomrel na maláriovú horúčku. Bolo to 13. júna 323 pred Kristom. Iba tridsaťtriročný zomrel najväčší dobyvateľ staroveku, človek, ktorý stelesňoval vzburu Západu a ktorý sa usiloval spojiť pod jednou korunou celý známy svet. Keď zomrel, jeho ríša ho neprežila. Generáli si rozdelili územia a provincie, pozakladali rôzne kráľovstvá a priviedli na márnosť jeho sen - zjednotenie Východu so Západom.