Tiso sa v Bánovciach nad Bebravou so svojou energiou zapojil i do komunálnej politiky. Bol spoluiniciátorom založenia tamojšieho katolíckeho mužského učiteľského ústavu, kde bol nielen učiteľom náboženstva, ale niekoľko rokov stal na jeho čele vo funkcii riaditeľa. Pričinil sa o postavenie novej budovy meštianskej školy, o vybudovanie pomníka Ľudovíta Štúra, pracoval ako organizátor a prednášateľ v miestnom Katolíckom kruhu mužov, v Ženskej katolíckej jednote i v telovýchovnom spolku Orol. V roku 1937 sa stal členom výboru Matice Slovenskej.

V roku 1925 sa Jozef Tiso intenzívne zúčastnil predvolebnej kampane nielen ako rečník na verejných zhromaždeniach, ale opäť aj ako poslanecký kandidát. Tieto voľby dopadli pre SĽS podstatne lepšie ako tie predchádzajúce a Tisovi sa tak otvorila brána do veľkej politiky. Stal sa poslancom Národného zhromaždenia v Prahe, kde bol zvolený do sociálnopolitického výboru a zároveň sa stal i náhradníkom stáleho výboru parlamentu. Od polovice 20-tych rokov sa už Tiso definitívne zaradil k absolútnej funkcionárskej špičke SĽS. Dňa 18. decembra 1925 Jozef Tiso po prvýkrát prehovoril v parlamente. Dňa 15. januára 1927 vymenoval prezident republiky T. G. Masaryk dvoch politikov za ministrov československej vlády. Jozef Tiso sa stal ministrom zdravotníctva a telovýchovy.

Jozef Tiso, ktorý bol vo voľbách 1929 a 1935 opakovane zvolený do parlamentu, sa začal znova intenzívnejšie venovať vnútrostraníckej práci. V roku 1930 sa stal oficiálnym podpredsedom HSĽS, čo naznačovalo že sa stáva „druhým mužom“ v strane. Pred voľbami v roku 1935 bol Tiso hlavným iniciátorom vzniku tzv. autonomistického bloku, čo znamenalo úzku spoluprácu HSĽS a SNS. Tento blok sa však bezprostredne po voľbách rozpadol. V decembri toho istého roku sa mala uskutočniť i voľba prezidenta, v ktorej chcela HSĽS zohrať úlohu. Po okupácii Rakúska nacistami v marci 1938 Dr. Jozef Tiso v pražskom parlamente opätovne zdôraznil, že HSĽS stojí na pôde ČSR, ale neprestane naliehať na uskutočnenie autonómie Slovenska v rámci spoločného štátu s Čechmi. V tejto nepokojnej dobe a napätej situácii dňa 16. augusta 1938 zomrel v Ružomberku zakladateľ a predseda HSĽS Andrej Hlinka.

Tiso sa v rámci svojej podpredsedníckej funkcie presunul na čelo HSĽS. 8.septembra toho istého roku si prezident Beneš pozval Tisu, aby mu oznámil, že sa rozhodol Slovákov včleniť do svojho ”Štvrtého návrhu”, v ktorom chcel riešiť problémy menšín v ČSR. Tiso po návrate do Bratislavy verejne vyhlásil: ”V Prahe museli stratiť zdravý rozum, už nie je vôbec možné s nimi diskutovať.” Zdalo sa mu neuveriteľné, že mu Beneš ponúkol, že Slovákov zaradí medzi posledné menšiny v ČSR v čase, keď bolo jasne, že ČSR hrozí blízky zánik. Napriek tomu rokovania s Benešom viedol Tiso v mene HSĽS až do októbra 1938. Dňa 30. septembra 1938 sa vláda ČSR podrobila mníchovskému diktátu, čím stratila skoro 1/3 svojho územia.

5.októbra, v deň Benešovej demisie z úradu prezidenta republiky, zvolal Tiso do Žiliny výkonný výbor HSĽS, aby zaujal stanovisko k novej politickej situácii. Na schôdzu prišli aj predstavitelia ostatných politických strán pôsobiacich na Slovensku okrem komunistov. Spoločne podpísali „Vyhlásenie“ o autonómii Slovenska v rámci česko-slovenského štátu (tzv. Žilinská dohoda). Pražská vláda toto vyhlásenie prijala a ešte v ten istý deň menovala Dr. Jozefa Tisu za predsedu prvej autonómnej vlády. Tlak Nemecka, podporovaný radikálnym krídlom HSĽS (V. Tuka, A. Mach), sa stupňoval. V lete 1940 musel prezident Tiso na priamy Hitlerov nátlak pustiť k moci radikálnych pronemecky orientovaných politikov a musel súhlasiť s vyslaním nemeckých poradcov na Slovensko. V novembri 1940 sa Slovensko pripojilo k Paktu troch mocností a po účasti vo vojne proti Poľsku sa zúčastnilo i vojny proti ZSSR. Režim na Slovensku bol totalitný, nedemokratický a slovenská vláda nasledovala "príklad" nacistického Nemecka i v riešení "židovskej otázky" , čo malo za následok, že viac ako 60 000 slovenských Židov bolo transportovaných do vyhladzovacích koncentračných táborov.

Po roku 1945 bol Tiso postavený pred Národný súd v Bratislave a 18. apríla1947 bol odsúdený na trest smrti a popravený.