Den Aufbau des Desoxyribonukleinsäure-Moleküls zu bestimmen war anhand der Röntgenstrukturanalyse nicht möglich. Diese machte lediglich Angaben über die Grundbausteine des Moleküls und deren Verhältnis zueinander. Zur Lösung dieses Problems war viel theoretische Arbeit notwendig. Watson hatte im gleichen Jahr dann den entscheidenden Einfall, als sie wieder an einem Pappmodell arbeiteten. Und dieser sollte sie letztlich zu der berühmten Doppel-Helix-Struktur führen. Innerhalb eines Monats entwickelten sie ein Modell, das sowohl mit den experimentellen Befunden übereinstimmte und eine Komplementärstruktur aufwies, die zur Eigenschaft der DNA, sich selbst kopieren zu können, notwendig war. Sie veröffentlichten ihre Ergebnisse in dem renommierten Fachjournal „Nature“. Watson kehrte daraufhin in die USA zurück, während Crick in Cambridge blieb. 1955 ging er nach Harvard. 1962 erhielten er, Crick und Wilkins den Nobelpreis für Medizin. Danach veröffentlichte Watson kaum noch Forschungsarbeiten, blieb dennoch eine wichtige Person in der Molekularbiologie. 1965 und 1983 schrieb er zwei Standardwerke der Molekularbiologie. 1968 brachte er das Buch „Die Doppel-Helix“ heraus, die ihn auch in nichtwissenschaftlichen Kreisen bekannt machte. 1968 wurde er Direktor am Cold Spring Harbor Laboratory und machte die Krebsforschung zum Schwerpunkt seiner Arbeit. 1981 entdeckten Wissenschaftler dort auch ein wichtiges Gen, das Krebs verursachte. Cold Spring Harbor wurde zu einer der führenden Forschungseinrichtungen auf dem Gebiet der Krebsforschung in den USA. Von 1988 bis 1992 stand Watson dem Human Genome Project vor. 1993 trat er auch von seinem Amt als Direktor in Cold Spring Harbor zurück.