Po Caesarovom víťazstve pri Farsale sa Cicero opatrne vrátil do Ríma. Caesar ho ospravedlnil a Cicero sa pokúsil prispôsobiť sa novej politickej situácii a pokračovať v svojej politickej činnosti v nádeji, že Caesar obnoví republiku. V liste Varronovi z roku 46 pred Kr. Cicero popisuje vlastnú stratégiu prežitia počas Caesarovej diktatúry: „Radím ti to, čím sa riadim i sám – vyhni sa tomu, aby si bol vidieť, aj keď sa nemôžeme vyhnúť tomu, aby sa o nás hovorilo. Pokiaľ náš hlas viac nepočuť v senáte a na fóre, nasledujme príklad starých vzdelancov a slúžme vlasti našim dielom zaoberajúcim sa etikou a právom.“

Vystúpenie proti Marcovi Antoniovi a smrť

Caesarova smrť roku 44 pred Kr. Cicerona zaskočila. Sám do sprisahania zapojený nebol, aj keď sprisahanci počítali s jeho sympatiami. Marcus Iunius Brutus vykríkol Ciceronovo meno a žiadal ho, aby obnovil republiku, keď dvíhal zakrvavenú dýku nad Caesarovým telom. V období po zavraždení diktátora sa stal Cicero opäť dôležitou politickou postavou. Marcus Antonius, vodca Caesarových stúpencov po jeho smrti, žiadal pomstu za vraždu, ale Cicero sa proti tomu postavil. Výmenou za dohodu o amnestii pre vrahov zariadil, aby senát nevyhlásil Caesara za tyrana a tým umožnil Caesarovcom udržať si vplyv v štáte.

Cicero a Marcus Antonius boli po roku 44 pred Kr. dvoma najdôležitejšími osobami v Ríme – Cicero ako predstaviteľ senátu, Antonius, konzul, ako dedič Caesarovho odkazu a vodca jeho strany. Dvaja muži spolu nikdy dobre nevychádzali, ale teraz sa ich vzťah ešte zhoršil. S príchodom adoptovaného Caesarovho syna a dediča Octaviana do Itálie v apríli sa rozhodol Cicero využiť ho proti Markovi Antoniovi. V septembri začal slovne napádať Antonia v sérii rečí nazvaných Philippices (Filipiky) podľa podobných rečí veľkého gréckeho rečníka Demosthena. Kým Octaviana vynášal do neba, označoval ho za bohmi zoslané dieťa a nadájal sa, že mladík nemá rovnaké ambície ako jeho adoptívny otec, jeho pokračujúce útoky na Antonia viedli k tomu, že stratil podporu senátorov. V tom čase sa Ciceronovej popularite nemohlo nič v Ríme rovnať. Cicero zakročoval proti Antoniovým prívržencom kvôli drobným prehreškom a robil všetko, aby udržal republikánske zriadenie. Podľa Appiana sa Ciceronove kroky zdali Antoniovcom také urážlivé, že boli pripravení pochodovať na Rím, aby Cicerona zatkli, ale keď Cicero opustil mesto, plán zavrhli.

Cicero podporil Decima Iunia Bruta Albina, správcu Predalpskej Galie (Gallia Cisalpina), ktorý sa tiež staval proti Antoniovi, a naliehal na senát, aby vyhlásil Antonia za nepriateľa štátu. Antoniovi prívrženci v senáte robili zákonu prieky, ale nakoniec bol Antonius označený za nepriateľa, keď odmietol ukončiť obliehanie Mutiny, ktorá bola v rukách Decima Bruta. V jednom sa však aj veľký štátnik prerátal – Marcus Antonius a Octavianus sa uzmierili a vytvorili spolu s Lepidom Druhý triumvirát. Okamžite po verejnom vyhlásení spojenectva troch mužov na päť rokov konzulským imperiom, triumvirovia začala proskribovať svojich nepriateľov. Cicero, jeho mladší brat Quintus, bývalý Caesarov legát, a všetci ich prívrženci sa dostali na zoznam, hoci údajne Octavianus po dva dni od Marka Antonia žiadal, aby bol Cicero z proskripcii vyňatý a neuspel.

Spomedzi proskribovaných bol Cicero jeden z najzúrivejšie prenasledovaných. Cicero mal sympatie veľkej časti verejnosti a mnohí odmietli hlásiť, že ho videli. Vrahovia ho dostihli, keď opúšťal svoj statok vo Formiách mieriac k pobrežiu, odkiaľ dúfal, že sa loďou dostane do Macedónie. Jeho otroci tvrdili vrahom, že ho nevideli, ale prezradil ho istý Filologus, prepustenec jeho brata.

Ciceronove posledné slová boli vraj: „Na tom, čo robíte, nie je nič dobré, ale pokúste sa ma zabiť dobre.“ Jeho prenasledovatelia ho sťali 7. decembra 43 pred Kr. vo Formiách. Po smrti boli jeho ruky a hlava vystavené na vyvýšenom mieste na rímskom fóre v duchu tradície zavedenej Mariom a Sullom, ktorí tiež vystavovali verejne hlavy svojich odporcov na fóre. Pritom bol jediný, ktorému sa počas týchto proskripcii dostalo toľkej „cti“. Podľa historky zaznamenanej Cassiom Dionom Antoniova žena Fulvia vytrhla Ciceronovi z úst jazyk a bodala doňho ihlicou v akte poslednej pomsty za silu jeho jazyka.

Ciceronov syn Marcus Tullius Cicero Mladší sa mohol počas svojho konzulátu roku 30 pred Kr. symbolicky pomstiť za otcovu smrť, keď oznámil v senáte správu o porážke Marca Antonia v námornej bitke pri Aktiu roku 31 pred Kr.

Neskôr vraj raz Octavianus uvidel jedného zo svojich vnukov ako číta ktorúsi knihu od Cicerona. Chlapec sa pokúsil skryť ju, pretože sa bál reakcie starého otca. Octavianus Augustus zobral do ruky knihu, prečítal z nej kúsok a potom ju chlapcovi vrátil so slovami: „Bol to učený muž, drahé dieťa, učený muž, ktorý miloval svoju krajinu.“