Skutočná životná prehra ale čakala Wilsona v jeho vlastnej zemi. V USA sa idea Spoločnosti národov stretla s nepochopením. Amerika nebola pripravená podriadiť sa medzinárodnému konsenzu. Keď bolo jasné, že mierová zmluva nezíska v Senáte dvojtretinovú väčšinu potrebnú k ratifikácii, pokúsil sa Wilson zmeniť verejnú mienku propagačnou cestou po celej zemi. Ohromné pracovné nasadenie sa ale podpísalo na jeho zdraví, v septembri 1919 po záchvate mŕtvice čiastočne ochrnul. Tri mesiace sa neobjavil na verejnosti, spojenie s vonkajším svetom zaisťovala jeho druhá žena Edith a osobný lekár. Medzitým bola mierová zmluva Senátom definitívne zamietnutá. USA do Spoločnosti národov nikdy nevstúpili.

Vo voľbách v roku 1920 zvíťazil kandidát Harding a jeho slogan „návrat k normálnosti“. USA sa znovu stiahli do izolácie. Wilson už nikdy neopustil Washington, kde aj napokon zomrel.

Napriek tomu, že bol praktický výsledok Wilsonovho pôsobenia nejednoznačný, zostal v mnohom dôležitým priekopníkom. Spoluzakladateľ súčasnej Organizácie spojených národov Franklin Delano Roosevelt sa cítil byť dedičom jeho odkazu. Wilsonových „14 bodov“ je dodnes nenaplnených, ale položili základy mnohým moderným inštitúciám medzinárodnej spolupráce a kolektívnej bezpečnosti.