Na prelome 30. a 40. rokov sa venoval takmer výlučne náboženskej poézii. Po období plodnej literárnej tvorby s náboženskou tématikou nasledovalo v živote Karola Kuzmányho obdobie aktivity v oblasti sociálneho a kultúrneho života. Vtedy sa medzi prvými prihlásil k Štúrovej spisovnej slovenčine, v nej v roku 1845 predniesol i vydal svoju kázeň proti alkoholizmu.

Snažil sa získať banskobystrických katolíckych duchovných a seminaristov za stúpencov nového spisovného jazyka. Snahy o zjednotenie kultúrnych ambícií slovenskej národnej inteligencie vyvrcholili v roku 1847 založením Spolku všeobecnej vzdelanosti, na čele ktorého stál práve Karol Kuzmány, mal riadiť jednotlivé špeciálne spolky, priemyselné, obchodné, poľnohospodárske, včelárske atď. Bohužiaľ spolok nemohol rozvinúť svoju činnosť pre revolučné udalosti v rokoch 1848-1849.

Karol Kuzmány sa nezúčastnil revolúcie ani ako bojovník ani ako organizátor. Po porážke revolúcie viedol krátky čas župný úrad. V marci roku 1849 bol členom sprievodu slovenských národovcov k viedenskému cisárovi. Z Banskej Bystrice sa presťahoval aj s rodinou do Viedne, kde spolupracoval s Jánom Kollárom a bol poradcom vlády v školských otázkach týkajúcich sa Slovenska. Získal profesúru praktickej teológie. Podieľal sa na vypracovaní novej ústavy evanjelickej cirkvi (1851) a na dosiahnutí jej zavedenia prostredníctvom cisárskeho patentu. Vydanie tohto patentu roku 1859 bolo výsledkom veľkého úsilia Karola Kuzmányho. Nová ústava cirkvi mala odstrániť vplyv šľachty na voľbu farárov a cirkevných funkcionárov, a tak čeliť maďarizácii na pôde cirkvi, ktorú pomaďarčená šľachta zneužívala na politické ciele. V roku 1860 K. Kuzmányho zvolili za superintendanta evanjelickej cirkvi. Protivníci novej ústavy však útočili proti Kuzmánymu, vytĺkali mu okná na fare, hrozili šibenicou.

V histórii slovenského kultúrneho života pozitívne hodnotíme aktivitu Kuzmányho a viedenského centra v súvislosti s nastoľovaním otázky založenia Matice slovenskej. Kuzmány už v roku 1837 uvažoval o jej založení spolu s Pavlom Jozefom Šafárikom, nevidel však reálne podmienky pre jej založenie. Počas svojho pôsobenia vo Viedni bol členom užšieho výboru, ktorý v júli 1851 požiadal viedenskú vládu o povolenie Matice a predložil jej na schválenie aj predbežný návrh stanov. Viedenská vláda však žiadosti viedenských Slovákov nevyhovela. Neskôr, po slovenskom národnom zhromaždení 6. a 7. júna 1861 v Martine, ktoré sa uznieslo na založení Matice, spolupracoval Kuzmány na prípravných prácach s Dočasným výborom vedením Jánom Franciscim. Na jar roku 1863 sa presťahoval do Martina, kde pôsobil ako farár až do svojej smrti v roku 1866.

Zakladajúce valné zhromaždenie Matice slovenskej ho 4. augusta 1863 zvolilo za prvého podpredsedu. Zaslúžil sa o štart Matice slovenske. Úspešne sa pokúšal o prekonávanie ťažkostí, o riešenie organizačných a finančných problémov v živote Matice. Pomáhal zabezpečovať vydavateľskú činnosť, nadväzoval kontakty so slovanskými Maticami a s inými slovanskými spolkami aj ústavmi, staral sa aj o stavbu svetlice – prvej budovy Matice slovenskej.
Ako výnimočná osobnosť dejín mal vždy pred sebou cieľ kultúrne a mravne povzniesť národ a k nemu postupoval prekonávajúc ideové rozpory.
Zomrel 14. augusta 1866 v Štubnianskych Tepliciach. Pochovaný je na Národnom cintoríne v Martine.