Práve z tohto obdobia, asi z roku 1595, pochádza jeho najslávnejšia tragédia - Rómeo a Júlia.Väčšina jeho raných diel, predovšetkým Márna lásky snaha a Sen noci svätojánskej, pôsobí veľmi mlado a sviežo a tento dojem je ešte zvýraznený častým použitím rýmovaných veršov. Zrodenie Venuše je už predzvesťou čiernych komédií, ktoré Shakespeare začal písať o niekoľko rokov neskôr.
Niekde v tejto dobe napísal dve hry o Henrichovi IV., v ktorých predstavil jednu zo svojich najkomickejších postáv, tučného klamára Falstaffa. Táto postava natoľko pobavila kráľovnú Alžbetu, že si u autora objednala ďalšiu hru s Falstaffom čoby hlavným hrdinom. Shakespeare pre ňu urýchlene napísal Veselé paničky Windsorské.

Finančný úspech
V roku 1599 sa spoločnosť Chamberlain°s men presťahovala na druhý
breh Temže do divadla Globe - Zemeguľa a Shakespeare sa stal vlastníkom jednej desatiny tohto odvážneho podniku. Ako spolumajiteľ úspešnej divadelnej spoločnosti bol teraz Shakespeare finančne zaistený omnoho lepšie ako predtým, keď si písaním hier na zákazku zarobil asi 6 libier za kus. Roku 1603 kráľovná Alžbeta zomrela a na trón nastúpil kráľ James I. Shakespearov veľmi úsešný spolok bol premenovaný na King°s Men - Kráľovi muži a často vystupoval na kráľovskom dvore. Shakespeare bol teraz úspešným dramatikom a jeho hry boli veľmi žiadané. V tomto období napísal svoje najhlbšie a najtemnejšie diela, tragédie ako Hamlet, Othello, Kráľ Lear, Macbeth alebo Antonius a Kleopatra. Tieto hry zobrazujú takú pochmúrnu stránku života a zúfalú stránku ľudskej krutosti, že je pravdepodobné, že Shakespeare sa sám musel pri ich písaní potýkať s nejakou vlastnou osobnou krízou.
Vo svojich skvelých tragédiach dosiahol neprekonateľnej sily v použití jazyka a používal tzv. blank vers so stále väčšou a väčšou slobodou. Táto voľnosť bola ešte zreteľnejšia v jeho posledných dielach, z ktorých však už z veľkej časti zmizla pochmúrna nálada.
Záver Zimnej rozprávky alebo Búrky sa nasie v duchu uzmierenia, čo pôsobí primerane na konci kariéry veľkého spisovateľa.
Okolo roku 1610 odchádza Shakeapeare do Stratfordu na odpočinok, ale ešte dva alebo tri roky udržiava kontakty s londýnskym divadlom. William Shakespeare zomrel 23.apríla 1616, čo bol zároveň deň jeho 52. narodenín. Shakespeare sa ku koncu života podľa všetkého nazaujímal o ďalšie osudy svojich hier. Našťastie boli jeho hry zhromaždené a vydané jeho dvoma kolegami, Hemingom a Condellom.