Dal sa na pochod do vnútrozemia a v Gordii rozlúštil záhadu gordického uzla: veštba predpovedala panstvo v Malej Ázii tomu, kto rozviaže veľmi zložitý uzol, ktorý spájal jarmo s ojom voza, chráneného v Diovom chráme. Alexander ho razom rozťal mečom a dokázal tak istú pravdivosť proroctva. Prekročil Taurus a v legendárnej bitke při meste Issos porazil vojsko kráľa Dareia III. napriek početnej prevahe protivníka. Při bitke plnej taktických manévroch, ktorými Alexander ukázal svoju genialitu stratéga, kráľ Dareios stratil nervy a utiekol do Babylonie, zanechajúc na bojisku všetok svoj majetok, vojsko i rodinu.
Alexandrovým najbližším cieľom bol Egypt, no pretože sa však obával akcií v zázemí za chrbtom, najprv si podrobil Sýriu a Palestínu a až potom prenikol do Egypta až do Lýbijskej púšte ku chrámu Amona. Egyptskí kňazi ho pomenovali „božím synom“, titulom, ktorý bol vyhradený len faraónom. Roku 331 založil nové hlavné mesto Alexandriu, ktoré sa stalo oporným bodom helenistickej kultúry. Uskutočňoval rôzne vedecké expedície, medziiným i na zisteniepríčiny nílskych záplav. Zistili, že príčinou sú letné dažde na Etiópskej vysočine. Všetky správy posiela svojmu učiteľoviAristotelovi, ktorého si stále nesmierne váži.
Ešte v tom istom roku znova postúpil do Perzie, prekročil Eufrat a Tigris a při Gaugamele druhý krát definitívne porazil Dareiove vojská, obsadil Babylóniu a Susu, osobne vstúpil do Perzepolisu, ktorý potom vypálil. Potlačil sprisahanie macedónskych šľachticov a dal popraviť perzského generála Bessa, ktorý zvrhol z trónu a zabil Dareia. Vyprava proti Perzii sa mohla považovať za skončenú a od tej chvíle mu dejiny udelili titul „Veľký“. Okolo jeho postavy sa začal šíriť mýtus neporaziteľnosti a sláva. Jeho ľudí fascinoval vo vojne šialene odvážny, osobne statočný mladý muž, obdarený charizmatickou autortou vladára. A predsa bol celkom ľudský. Nebol mu cudzí žiadny cit ani pohnútka. Záchvaty príšernej krutosti sa striedali so sentimentálnymi depresiami.
No on stále nebol spokojný s tým,čo dosiahol. Pripravil ďaľšiu výpravu, s ktorou ešte raz tiahol na východ. V roku 329 prekonal so svojím vojskom pohorie Hindukúš a podrobil Baktriu a Sogdianu. Roku 327 sa oženil s dcérou sogdianskeho kniežaťa Roxanou, čo malo priniesť zmier medzi Grékmi a Orientom. Zaviedol perzský dvorný ceremoniál s povinným pokľaknutím pred panovníkom. To však vyvolalo odpor jeho družiny, v ktorej si potom musel vynucovať poriadok často aj vlastnou rukou.
Roku 326 pokračoval počas neustálych bojov v údolí rieky Indus a při rieke Hydasp svojimi bojovými slonmi definitívne porazil kráľa Pora.