Chcel pokračovať ďalej, no jeho vyčerpané vojsko, ktoré od odchodu z vlasti prešlo cez 18 000 km, sa vzbúrilo a vynútilo si návrat do Macedónie. No spiatočná cesta cez nekonečnú Gedroskú púšť sa zmenila na boj o prežitie. 90 000 mužov zahynulo a vysilená hŕstka sa roku 324 dostala do Susy a neskôr do Babylonu. V Susách zorganizoval Alexander masovú svatbu, kde zosobášil desaťtisíc macedónskych šľachticov so šľachtickými Peržankami a sám si vzal za ženu najstaršiu dcéru posledného perzského kráľa Dareia III. Cieľom tejto akcie bola integrácia Macedónčanov s Peržanmi a vznik novej vládnucej vrstvy z zýchto dvoch národov. Bezprostredným následkom bolo sprisahaniemacedónskych veteránov v pevnosti Opis. Alexander musel sľúbiť, že zachová samostatnosť Macedónskeho kráľovstva a zabezpečí prednostné postavenie Macedónčanov pred Peržanmi.
Vládca sa pustil do upevňovania svojho mnohonárodného výtvoru. Jeho plány však 13. Júna 323 náhle prerušila smrť. Alexander Veľký zomiera nečakane vo veku 33 rokov na horúčkovité ochorenie, možno maláriu alebo zápal pľúc. Neurčil svojho nástupcu a jeho ríša sa stala obeťou priateľov a vojvodcov nebohého kráľa- diadochov, ktorí si porozdeľovaliúzemia a provincie, pozakladali rôzne kráľovstvá, ktoré sa potom stali korisťou silnejších susedov, a priviedli na márnosť jeho sen- zjednotenie Východu so Západom.