Žil s Hildou Gadeaovou, marxistkou indiánskeho pôvodu, ktorá radikalizovala jeho politické vzdelanie, starala sa oňho a zoznámila ho s Nicom Lopezom, jedným zo zástancov Fidela Castra. V Guatemale videl CIA a ich prácu ako hlavných agentov kontrarevolúcie a bol utvrdený vo svojom názore, že revolúcia môže byť účinná len ozbrojeným povstaním. Keď Arbenzova vláda padla, Guevara odišiel do Mexico City (september 1954), kde pracoval vo Všeobecnej nemocnici. Hilda Gadeaová a Nico Lopez sa k nemu pripojili. Stretol sa a bol okúzlený Raulom a Fidelom Castrom, vtedy politickými emigrantmi, a rozpoznal, že vo Fidelovi našiel vodcu, ktorého hľadal. Pripojil sa k ostatným Castrovým nasledovníkom na farme, kde kubánsky revolucionári postupovali pod vedením kapitána španielskej republikovej armády (Alberto Bayo – autor Ciento cincueto preguntas a un guerrilleo, Havana, 1959) tvrdý kurz profesionálneho tréningu v guerrillovom vojsku. Bayo nastaval iba na svojich skúsenostiach, ale učil sa aj od Mao Tse-tunga. „Che“, ako tu bol Guevara nazvaný (táto prezývka je talianskeho pôvodu a znamená: brat, kamarát), bol jeho hviezdnym žiakom a stal sa vodcom triedy. Vojnové hry na farme však prilákali pozornosť polície. Všetci Kubánci (aj Che) boli zatvorení, po mesiaci však boli prepustení (júl 1956). Keď vpadli na Kubu, Che ich nasledoval, najskôr ako lekár, potom ako dôstojník revolučnej armády. Bol najagresívnejší, najchytrejší a najúspešnejší zo všetkých guerillových veliteľov ( a tiež najvážnejšie bral otázku sprostredkovania leninského vzdelania svojim mužom). Bol neľútostný autoritár, ktorý bez váhania strieľal odpadlíkov a neskôr získal povesť chladnokrvného ukrutníka masovou popravou vzpurných privŕžencov porazeného prezidenta Batistu. Po víťazstve revolúcie sa stal Guevara druhým mužom v novej vláde Kuby a zodpovedným za nasmerovanie Castra ku komunizmu – ku komunizmu nezávislom na ortodoxnom komunizme moskovského štýlu, ktorý presadzovali niektorí súdruhovia. Che vytvoril a riadil Národný inštitút pre reformu hospodárstva (Instituto Nacional de la Reforma Agraria), ktorý mal za úlohu poskytnúť nové agrárne zákony pre vyvlastnenie veľkostatkov. Rozbehol vlastné ministerstvo priemyslu a bol vymenovaný na prezidenta Národnej kubánskej banky. Donútil nekomunistov k odchodu z vlády a kľúčových postov. Neústupne vystupoval proti rade sovietskych poradcov a dvoch významných francúzskych marxistických ekonómov, ktorí boli pozvaní Castrom a ktorí chceli postupovať pomalšie. Posunul kubánsku ekonomiku tak rýchlo do totálneho komunizmu a do rozrôzňovania (diverzifikácie) hospodárskej a priemyselnej výroby, že ju prechodne zničil.