V roku 1959 sa oženil s Alediou Marchovou a spolu s ňou navštívil Egypt, Indiu, Japonsko, Indonéziu, Pakistan a Juhosláviu. Na Kube, ako minister priemyslu, podpísal vo februári 1960 obchodnú zmluvu so Sovietskym zväzom, ktorá oslobodzovala kubánske cukrovarníctvo zo závislosti na trhu USA. Bola to predzvesť jeho neúspechu v belgickom Kongu a v Bolívii, axiómu, ktorý, ako sa ukázalo, bol beznádejne zavádzajúci. „Nie je vždy nutné čakať na to, až budú existovať podmienky pre revolúciu; môžu byť vytvorené podnetným ohniskom“. Veril, rovnako ako Mao Tse-tung, že v prevažne hospodárskych štátoch musí vidiek preniesť revolúciu do miest. Zároveň v tej dobe oslavoval svoju vlastnú komunistickú filozofiu (neskôr zverejnenú v diele Socializmus a človek na Kube, 12. mája. 1965). Stručne môže byť vyjadrená jeho citátom: „ Človek skutočne dosiahne stav celistvej ľudskosti, keď pracuje, aj keby nebol fyzickými potrebami nútený predávať seba samého ako tovar.“ Vzďaľoval sa od „Moskvy“ smerom k Maovi a k tomu, čo je v podstate starý idealizmus, anarchizmus. K jeho formálnej roztržke so sovietskym komunizmom došlo, keď predniesol prejav v Organizácii pre Afro-Ázijskú solidaritu v Alžírsku (február 1965), v ktorom obvinil Sovietsky zväz čoby „tichého spoluvinníka imperializmu“, pretože ZSSR neobchoduje výhradne s komunistickým blokom a nezištne neposkytuje pomoc rozvojovým socialistickým krajinám. Tiež napadol sovietsku vládu pre ich politiku koexistencie a pre revizionizmus. Inicializoval Trikontinentálnu konferenciu, čo bola revolucionárna partizánska kooperácia v Afrike, Ázii a Južnej Amerike, za účelom uskutočniť program spolupráce v oblasti revolúcií, vzbúr a guerillových operácií v týchto krajinách. Na druhej strane, po polovičných pokusoch dôjsť k nejakému druhu dohody s USA, napadol, ako kubánsky zástupca OSN, Severnú Ameriku pre ich chtivé a neúprosné imperialistické aktivity v Latinskej Amerike. Jeho nekompromisnosť ako voči kapitalistickej, tak i komunistickej vládnucej triede, donútila Castra zbaviť sa Guevaru (1965), neoficiálne, ale v skutočnosti. Po niekoľkých mesiacoch bol jeho pobyt zahalený tajomstvom a jeho smrť bola opradená mnohými povesťami. Pobýval v rôznych afrických krajinách, menovite v belgickom Kongu mapoval možnosť obrátenia kinhašského povstania na komunistickú revolúciu pomocou guerillovej taktiky v kubánskom štýle. Vrátil sa na Kubu vycvičiť dobrovoľníkov pre tento zámer a viedol jednotku 120 Kubáncov v belgickom Kongu.