Jeho muži si viedli dobre, na rozdiel od kinhošských povstalcov, ktorí boli oproti belgickým vojakom nanič, a preto Che na jeseň 1965 poradil Castrovi stiahnuť kubánsku pomoc. Jeho posledné revolučné dobrodružstvo sa odohrávalo v Bolívii. Veľmi zlé posúdenie revolucionárskeho potenciálu tejto zeme malo pre Che Guevaru katastrofické následky. V októbri 1966 odchádza z Kuby pod fingovanou totožnosťou a s falošným venezuelským pasom do Bolívie. Tu sa rozhodol vytvoriť novú guerrillovú skupinu zloženú hlavne z Kubáncov a pár Bolívijčanov. Začal pretvárať na skutočnosť svoju túžbu na vývoz revolúcie do krajín Latinskej Ameriky. Ešte pred jeho príchodom zakúpili je ho priatelia malú farmu, z ktorej vybudovali hlavný stan. Okolie tvoril krkolomný terén, stovky údolí, zlé cesty a neúrodná pôda. Tiahlo mu už na štyridsiatku a jeho telesná kondícia bola mizerná. Na dennom programe mal prejavy pred mužstvom, v ktorých ich burcoval k väčšiemu nasadeniu. Viedol hodiny histórie, politickej ekonómie, matematiky. 1. februára. 1967 opúšťajú tábor a chystajú sa na pochod, každý partizán nesie 25 kg nákladu. Vo februári vrcholí obdobie dažďov, pôda bola rozmočená, skupine došli potraviny, hliadky blúdili. Miestni obyvatelia chovali k partizánom nepriateľské postoje. 20. marca sa zbedačená skupina vrátila späť do tábora, tu ich však čakalo prekvapenie, keď tábor predtým objavila armáda a povstalci prišli o všetky zásoby a dokumenty. Začiatkom apríla rozdelil svoju skupinu na 2 časti a vyrazil na ďalší pochod. Vtedy USA vyslali do Bolívie „zelené barety“, Che sa potešil, dúfal, že vytvorí nový Vietnam. Partizánom opäť došli potraviny a začali hladovať, čo však bolo horšie, nikde sa nedala zohnať ani pitná voda. Morálka bola nulová, stratili zásoby liekov, Bolívijčania začali dezertovať. Cheho sužovali astmatické záchvaty, poslednú injekciu použil pred niekoľkými dňami. Posledný augustový deň padla druhá skupina pri prekračovaní rieky do pasce, väčšina partizánov bola zabitá. Skupina, ktorú teraz tvorilo len sedemnásť zbedačených ľudí sa 8. októbra dostala do úzkej rokliny, kde ju obkľúčili armádne jednotky. Po krátkej prestrelke, pri ktorej bol Che zranený sa povstalci vzdali. Che bol odvezený do neďalekej dediny na výsluch, kde bol odsúdený na trest smrti. Svoj tragický osud predpovedal v jednom liste, keď napísal: „Smrť, nech si nás zastihne kdekoľvek – nech je vítaná, ak budú nablízku uši, ktoré budú pripravené doprevádzať naše rekviem staccatom guľometov a novým volaním po vojne a víťazstve.“ 9.októbra. 1967 Ernesto Che Guevara Lynch de la Serna opúšťa dejiny a vstupuje medzi legendy.