Uprostred februára bola socha inštalovaná do výklenku nad Della Querciovým portálom a Michelangelo odišiel do Florencie, kde dokončoval apoštola sv. Matúša. Na radu Soderiniho poprosil otca, aby spolu zašli k notárovi, kde Lodovico s nevôľou podpísal Michelangelove zákonné osamostatnenie. Po pár týždňoch ho pápež opäť povolala do Ríma a oznámil mu, že si želá, aby Michelangelo vyzdobil freskami klenbu Sixtínskej kaplnky (pomenovanú podľa Júliovho strýka pápeža Sixta IV.) Michelangelo protestoval, ale pápež mu slúbil, že sa po dokončení fresiek bude môcť vrátiť k práci na náhrobku a Michelangelovi neostávalo nič iné, ako súhlasiť. Michelangelo napísal Granaccimu, aby mu pomohol zorganizovať bottegu a nasťahoval sa do domu, ktorý pri svojom náhlom úteku z Ríma pred dvoma rokmi opustil. V máji podpísal s pápežom zmluvu a krátko nato prišiel do Ríma Granacci, ktorý sa s Michelangelom dohodol na maliaroch, odišiel do Florencie a v septembri sa vrátil s celou bottegou. V októbri začali všetci pracovať v Sixtínskej kaplnke. Koncom decembra, keď bola vymaľovaná sedmina klenby si Michelangelo uvedomil, že pápež bude s výsledkom síce spokojný, ale on si nikdy neodpustí, že klenba je iba priemerným dielom, ktoré neprinieslo umeniu nič nové. Na nový rok dostal nápad – inšpirovať sa Genézou a namaľovať na klenbu stvorenie sveta. Zašiel za pápežom a oznámil mu svoj plán. Pápež súhlasil a Michelangelo sa pustil do návrhov na klenbu Sixtínskej kaplnky. Michelangelo začal maľovať potopu. Na konci prvého týždňa však zistil, že freska je pokrytá plesňou a išiel pápežovi oznámiť, že nepochodil. Pápež Michelangela upokojil a poslal do kaplnky Sangalla, aby zistil, čo sa dá robiť. Sangallo poprezeral fresky a oznámil Michelangelovi, že chyba je v tom, že rímske vápno neschne tak rýchlo ako florentské a postačí pár dní a pleseň zmizne. Michelangelo sa vrátil k práci na freskách, ale jeho priateľ Sangallo sa chystal vrátiť do Florencie. Bramante si úplne získal pápežovu priazeň a Sangallo už nedostával v Ríme žiadne objednávky. Michelangelo dostával listy od otca o od bratov, v ktorých žiadali neustále viac a viac peňazí. V tomto období prišiel do Ríma na pápežovo pozvanie Raffael Sanzio a pápež mu zadal fresky v Stanziach – izbách jeho bytu. Bramante začal rúcať Chrám sv. Petra a uvoľňovať tým miesto pre nový. Michelangelova Pieta bola na čas presťahovaná do susednej kaplnky. Jedného dňa Michelangelo zistil, že Bramante a Raffael chodia v noci tajne do Sixtíny kopírovať jeho fresky a požiadal pápeža, aby Bramante odovzdal kľúč.