Michelangelo nakreslil predbežné náčrty a začal pracovať na prvých štyroch sochách na náhrobok Mediciovcov – Svitanie, Súmrak, Panna Mária s dieťaťom a Lorenzo de´ Medici a neskôr aj na zvyšných troch sochách – Deň, Noc a Giuliano de´ Medici.
V tomto období sa vzbúrili Florenťania, chceli vyhnať Mediciovcov a znova nastoliť Florentskú republiku. Pápež Klement musel ujsť do pevnosti Sant´Angelo, lebo Rím zaplavila nemecká, španielska a talianska armáda, ktorá rabovala a pustošila mesto. Michelangelo začal tesať Víťazstvo, ktoré pôvodne zamýšlal umiestniť na Júliov náhrobok. Socha víťazstva sa vynorila v podobe klasického, dobre stavaného gréckeho mladíka. Florenťania zvíťazili a bola znovu nastolená Florentská republika na čele s gonfalonierom Niccolom Capponim a Signoriou. Po siedmich mesiacoch sa pápežovi Klementovi podarilo utiecť do Orvieta. Florenciu zachvátila morová epidémia, zomreli tisícky ľudí a medzi nimi aj Michelangelov brat Buonarroto.
Mor ustúpil a ľudia sa začali vracať do mesta. Pápež Klement sa v Ríme znova dostal k moci, zhromaždil vojsko a rozhodol sa zaútočiť na Florenciu. Michelangela povolali pred Signoriu a prikázali mu postaviť pevné kamenné opevnenie na južnej strane mesta. Po dokončení opevnenia Michelangela zvolili za generálneho guvernéra opevnení a poslali ho skontrolovať opevnenie v Pise a Livorne a neskôr aj vo Ferrare. Vojvoda z Ferrary Michelangela požiadal, aby pre neho niečo namaľoval. Po návrate do Florencie Michelangelo zistil, že do mesta pozvali generála Malresu z Perugie, ktorý sa s ním hneď po jeho príchode pohádal kvôli Michelangelovým návrhom na stavbu opevnení. Michelangelo podozrieval Maltesu, že chce zradiť Florenciu a oznámil svoje podozrenie Signorii, ktorá ho vysmiala. Raz v noci sa Michelangelo prechádzal popri hradbách a z tmy začul hlas, ktorý mu hovoril, že ho Maltesa nechá zabiť, lebo odhalil jeho plány a radil mu, aby hneď ušiel. Michelangelo sa zbalil a vydal sa do Bologne, Ferrary, Benátok a Francúzska. Po siedmich týždňoch sa vrátil v nemilosti. Signoria mu udelila pokutu, ale znova ho poverila stavbou opevnení, keďže pápežské vojská už táborili na vrchoch za južnými hradbami. Krátko po Michelangelovom návrate pápežské vojská zaútočili na Florenciu. Pápež Klement dobil republiku a brány mesta mu otvorilo Maltesovo vojsko. Michelangelo ušiel a skryl sa v zvonici San Niccoló na brehu Arna. Z Ríma dostal správu, že neskúsený učeň poškodil jeho Vzkrieseného Krista, keď odstraňoval mramorové blany medzi končatinami. Michelangelo začal maľovať sľúbený obraz pre vojvodu z Ferrary – Lédu a labuť.
V polovici novembra prišiel za Michelangelom Giovanni Spina so správou, že pápež mu odpustil, a chce, aby Michelangelo pokračoval v práci na kaplnke a náhrobkoch.