Lorenzo de’ Medici rozpoznal výnimočné nadanie pätnásťročného chlapca a tak si pozval jeho otca a ponúkol mu zamestnanie pod podmienkou, že syna nechá u neho. Lodovico dostal miesto na colnici a Michelangelo zostal dva roky v paláci Mediciovcov, kde sa s ním zaobchádzalo ako s členom rodiny. Z podnetu Lorenzovho priateľa, humanistu Angela Poliziana, vytesal Michelangelo z mramoru reliéf Bitka Kentaurov, na ktorý spomína s hrdosťou ešte vo vysokom veku. Pri pohľade naň si vraj vždy uvedomoval, akú chybu urobil, že sa hneď nevenoval výlučne len sochárstvu. Dielo mu pravdepodobne pripomínalo jeho mladosť, tie krásne ale bohužiaľ krátke dni, ktoré strávil u Lorenza Veľkolepého. Krátko po smrti jeho ochrancu nastal pre Michelangela ozajstný život so všetkými svojimi búrkami a trampotami. V predvečer revolúcie, ktorá vyhnala Medicejcov z Florencie, utiekol roku umenia Aldovrandi, ktorý sa mu postaral o prácu, o dokončenie archy sv. Dominika z Guzmanu. Dvadsaťročný Michelangelo vytvoril vtedy pre archu tri chýbajúce postavy: sv. Prokula, Sv. Petronia a Klačúceho anjela so sviecou.
Po návrate z Bologne zostal Michelangelo nejaký čas vo Florencii a potom odišiel do Ríma, kde zostal od roku 1496 až do roku 1501. Behom tohto prvého pobytu vo Večnom meste vytesal mladý umelec okrem iného na žiadosť francúzskeho kardinála Jeana Villiersa de la Grolayu z bloku bieleho kararského mramoru preslávenú Pietu, ktorá je dodnes v jednej z kaplniek Chrámu sv. Petra v Ríme.
Toto súsošie s dokonale premyslenou ihlanovou kompozíciou je výrazom Michelangelovho kresťanského cítenia. Podľa neho neexistovala predstava alebo myšlienka, ktorá by sa nedala vyjadriť z mramoru. Podľa toho sa spozná pravý sochár.
Do akej miery Michelangelo doslova vpisuje svoje predstavy do mramoru je vidieť na jeho súsošiach, ktorých postavy akoby sa už vopred chúlili v mramorovom bloku a samy určovali jeho tvar, miesto aby tomu bolo naopak a predovšetkým na jeho medailónoch, ktorých so sebou nesie zvlášť veľké problémy. S najväčším problémom tohto rázu sa však Michelangelo stretol v Ríme, keď ho správa florentského dómu požiadala, aby sa ujal obrovského bloku mramoru, ktorý už kedysi nešťastne navŕtal a napoly pokazil iný sochár, ktorý ho potom nechal stáť. Z tohto kusu mramoru vyvolal Michelangelo k životu Dávida, majstrovské dielo svojej mladosti, ktoré ho stálo dva roky práce. Dňa 14. mája 1504 bola socha prevezená z Michelangelovej dielne za dómom ku vchodu do paláca Signorie. Dnes je na tomto mieste kópia, lebo originál previezli do florentskej Galleria dell’ Accademia.
Keď bol kardinál della Rovere po svojom návrate do Ríma zvolený ako Július II.