V tomto čase začal vo Florencii pôsobiť dominikánsky mních z Ferrary Girolamo Savonarola, ktorého do Florencie pozval po dohode s Platónskou akadémiou Lorenzo, aby Savonarola „očistil cirkev“. K Savonarolovi sa o nejaký čas pripojil Michelangelov starší brat Lionardo, ktorý sa rozhodol stať mníchom. Odsudzoval Michelangela, tvrdil, že umenie je neresť a považoval Lorenza aj samotnú Platónsku akadémiu za pohanov, ateistov a nepriateľov cirkvi. Michelangelo sa rozhodol vytesať z mramoru madonu s dieťaťom. Začal študovať všetky madony, ktoré sa nachádzali v paláci (Madona Sandra Botticeliho, Filippa Lippiho) a po celej Florencii (Madona Bernarda Rossellina, Desideria da Segnana, Agostinadia Duccia), chodil na vidiek a kreslil náčrty dojčiacich žien. Malého Ježiška vytesal veľmi nezvyčajne – je otočený chrbtom k divákovi. Madona je zobrazená vo chvíli rozhodnutia, vo chvíli, keď musí rozhodnúť o budúcnosti za seba, za dieťa, za celý svet. Platónska akadémia prijala jeho prvé veľké dielo – Madonu na schodoch veľmi pozitívne, Lorenzo vyhlásil, že Michelangelovi sa podarilo dosiahnuť syntézu – jeho dielo bolo grécke aj kresťanské zároveň a dal mu odmenu – päťdesiat zlatých florinov, ktoré Michelangelo, tak ako všetky ostatné peniaze, ktoré od Lorenza dostával, priniesol domov otcovi. V tomto období začali Michelangelove spory s priateľom Torriganim, ktorí žiarlil a závidel Michelangelovi Il Magnificovu priazeň a vyčítal mu, že s ním už netrávi toľko času, ako predtým. Keď Bertoldo zo svojimi zverencami prekresloval Massaciove fresky v kaplnke Branacciovcov v Carmine, Torrigani sa pohádal s Michelangelom a v návale zlosti ho udrel päsťou do tváre. Michelangelo stratil vedomie a prebral sa až v posteli v paláci, kde sa po vyšetrení Lorenzovho osobného lekára Piera Leoniho ukázalo, že má rozdrvený hrebeň nosa, ktorý ostane nepekný do konca života – v strede nosa ostala Michelangelovi masívna hrča a celý nos sa skrútil do kútika pravého oka. Torrigani po svojom čine ušiel z Florencie. V tomto období vo Florencii rástla Savonarolova sláva. Na jeho kázne chodievalo čoraz viac ľudí a Savonarola ich upozorňoval na skazu, ktorá čaká Florenciu a celé Taliansko, ak sa nebudú kajať. Sandro Boticelli odišiel k Savonarolovi do kláštora a vyhlásil všetky svoje akty za oplzlé a nemravné.
Keď už mal Michelangelo nos skoro zahojený, prišiel za ním do izby Poliziano, povedal mu o svojich práve dokončených prekladoch Ovídiových Metamorfóz a navrhol mu, aby vytesal Zápas Kentaurov s Lapithami. Michelangelov Zápas Kentaurov sa odlišuje od starších diel s týmto námetom. Michelangelo zobrazil všetky postavy úplne nahé a vylúčil tiež kone a zbrane.