Mikuláš Dzurinda sa stal predsedom vlády Slovenskej republiky v októbri 1998 potom, ako viedol silnú volebnú kampaň piatich opozičných strán zjednotených do Slovenskej demokratickej koalície, ktorá porazila vládu bývalého premiéra Vladimíra Mečiara.


Pod vedením Mikuláša Dzurindu Slovenská republika opäť vstúpila do integračných procesov a zaznamenala politický návrat k Európskej únii a transatlantickým ekonomickým a politickým štruktúram. Úspech reforiem, ktoré jeho kabinet presadzuje, najlepšie dokazuje vstup Slovenska do OECD v septembri 2000, významný pokrok v prístupových rokovaniach s Európskou úniou alebo aj vstup popredného amerického investora US Steel na slovenský trh, ktorý tu v nasledujúcich 10 rokoch investuje viac ako jednu miliardu amerických dolárov.

Mikuláš Dzurinda vstúpil do slovenskej politiky ako jeden zo zakladajúcich členov Kresťansko-demokratického hnutia (KDH), konzervatívnej politickej strany založenej na Slovensku v roku 1990. Po prvých slobodných voľbách v Československu v r. 1991 sa stal námestníkom ministra dopravy a pôšt Slovenskej republiky. V roku 1992 bolo zvolený za poslanca Slovenskej národnej rady, kde bol členom výboru pre rozpočet a financie. V čase vzniku samostatného Slovenska (1993) zastával Mikuláš Dzurinda post podpredsedu KDH pre ekonomiku. Od marca do októbra 1994 bol ministrom dopravy, pôšt a verejných prác SR. Po voľbách na jeseň 1994 sa vrátil do opozície ako poslanec parlamentu.

V reakcii na reštriktívny zákon, ktorý v roku 1997 pripravila a schválila Mečiarova vláda, vytvorilo päť opozičných strán (KDH, Demokratická strana, Strana zelených, Demokratická únia a Sociálnodemokratická strana Slovenska) Slovenskú demokratickú koalíciu. Mikuláš Dzurinda sa stal jej hovorcom, neskôr, 4. júla 1998 jej predsedom. V januári r. 2000 založil Mikuláš Dzurinda novú politickú stranu, Slovenskú demokratickú a kresťanskú úniu, ktorej je predsedom.

Mikuláš Dzurinda prednášal na amerických a európskych univerzitách, i na odborných a verejných fórach. Je oddaným zástancom pevných transatlantických väzieb. Stretol sa s poprednými zahraničnými politikmi, vrátane prezidenta Billa Clintona, nemeckého kancelára Gerharda Schrödera, britského ministerského predsedu Tonyho Blaira, generálneho tajomníka NATO lorda Georga Robertsona, s niekoľkými poprednými americkými senátormi a kongresmanmi.