decembra 1273 – po vytržení pri slávení svätej omše – zastavil svoju prácu na Teologickej summe i na Kompendiu teológie. Čoskoro nato sa pre zjavnú vyčerpanosť pobral na zotavenie ku svojej sestre Teodore, ktorá žila na zámku San Severino pri Salerne.

Na rozhraní rokov 1273 – 1274 sa Tomáš vrátil do Neapola. Jeho zdravotný stav sa nezlepšil. Napriek tomu opustil so svojím dávnym priateľom Reginaldom z Piperna koncom januára 1274 Neapol, aby zadosťučinil výzve pápeža Gregora X. a zúčastnil sa na koncile v Lyone. Pápež chcel na koncile počuť radu rozhľadeného teológa, ktorý bol pokladaný za znalca sporných bodov s Grék i. Koncil mal mať za cieľ pokus o zjednotenie medzi západnou a východnou cirkvou.

Na ceste na koncil však Tomáš Akvinský ťažko ochorel. Preniesli ho k jeho neteri Franceske z Cecana na zámok Meganza v Campagni. Odtiaľ sa dal preniesť do cisterciánskeho opátstva Fossa Nuova pri Terracine. Stav chorého vzbudzoval veľké obavy. Napriek tomu sa rozprával so spoločenstvom mníchov o najrozličnejších teologických témach. Ešte aj na posteli ako chorý bol Tomáš učiteľom, ktorý túžil sprostredkovať iným to, čo napĺňalo jeho samého.

Pri prijímaní Pána v podobe eucharistického chleba Tomáš povedal: “Prijímam ťa, Osloboditeľ mojej duše. Z lásky k tebe som študoval, prebdel noci a vyčerpal sa. O tebe som kázal a vyučoval. Nikdy som nič nepovedal proti tebe. Netrvám tvrdošijne na svojej mienke, ale keby som sa bol nesprávne vyjadril o tejto Sviatosti, podriaďujem sa rozhodnutiu svätej rímskej Cirkvi. V poslušnosti k nej sa teraz lúčim s týmto svetom.“

Tomáš Akvinský zomrel 7. marca 1274 vo Fossa Nuove vo veku 49 rokov. Napriek svojmu relatívne krátkemu životu zanechal Tomáš Akvinský ako skalopevný dôkaz svojej vedeckej usilovnosti obrovské filozofické a teologické dielo. Štyridsaťdeväť rokov po jeho smrti 18. júla 1323 bol slávnostne svätorečený pápežom Jánom XXII. .