1. História

Názov syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (acquired immunodeficiency syndrome – AIDS) má svoj pôvod v Spojených štátoch amerických. Návrh na označenie tejto choroby navrhol istý ústav, Centrum pre kontrolu infekčných chorôb v USA (CDC) v roku 1982, na základe predošlých prípadov, kedy zaznamenali niekoľko prípadov pneumónií u homosexuálne orientovaných mužov. Prípady boli zaujímavé predovšetkým tým, že pôvodca – pneumocystis carinii – i keď je síce rozšírený, normálne však je nepatogénny. Pneumónia sa u týchto pacientov rozvinula na pozadí zníženého počtu T – lymfocytov.
Postupne sa AIDS rozšíril nielen medzi ľuďmi so spomínanou orientáciou, ale aj u narkomanov, hemofilikov, príjemcov transfúzií krvi, sexuálnych partnerov chorých na AIDS, i u detí matiek s touto chorobou a heterosexuálmi.
Všetko nasvedčovalo tomu, že choroba je prenosná a výskumným pracovníkom sa v pomerne krátkom čase podarilo objaviť príčinu, resp. pôvodcu ochorenia, vírus.

2. Mikrobiológia a morfológia

Etiologickým agensom AIDS je vírus patriaci do čeľade retrovírusov, rodu Lentivírusy. Po predchádzajúcich pomenovaniach, ako LAV (lymphadenopathy – associated virus), HTLV-III (human T lymphotropic virus, type III), či ARV (AIDS related virus), sa roku 1986 medzinárodná komisia rozhodla jednoznačne označiť pôvodcu ochorenia HIV (Human Immunodeficiency Virus).
V súčasnosti poznáme 2 typy vírusu: HIV-1 a HIV-2. Sú príbuzné opičiemu vírusu vyvolávajúceho podobné ochorenie u opíc, SIV a predpokladá sa, že cez sériu mutácií sa vyvinul cez HIV-2 až na ,,agresívny“ HIV-1.

Schéma štruktúry vírusu je na obr. 1.
Ide o obalené vírusy s priemerom asi 100 nm. Jadro vírusu obsahuje dva identické reťazce RNA pozitívnej polarity, enzýmy reverznú transkriptázu, integrázu, ribonukleázu, proteázu a jadrové proteíny p7 a p9.
Kapsidu tvorí proteín p24 a celý útvar obklopuje obal (matrix) tvorený proteínom p17. Napokon celý útvar obaľuje lipidová dvojvrstva pochádzajúca z hostiteľských buniek, ktorej obsahom sú glykoproteíny gp120 a gp41, kódované samotným vírusom a zohrávajúce najdôležitejšiu úlohu pri infikovaní vnímavých buniek. Obsahom dvojvrstvy môžu byť aj HLA antigény pochádzajúce z infikovaných buniek.

3. Genetika

Poznáme aj jednotlivé gény vírusu a väčšinou aj ich funkcie. K základným génom patria env, pol a gag.
Gén pol determinuje vznik reverznej trankriptázy, proteázy a integrázy. Prepisom génu gag vznikajú molekuly p24, p17, p7 a p9.

Gén env determinuje glykozylovaný proteín gp160, z ktorého pol-proteázou vznikajú gp120 a gp41.
Gény tat, rev a nef determinujú regulačné proteíny, ktoré kontrolujú expresiu štruktúrnych génov gag, pol a env. Nef-gén je dôležitý preto, že jeho delécia z genómu SIV je základom úspešnej vakcíny. Gény vif a vpu kódujú proteíny, ktoré sú potrebné pri vyzrievaní viriónov.

Schéma vírusu HIV. gp120 a gp41 tvoria výčnelky, zakotvené v lipidovom obale. p17 predstavuje membránový proteín. gp24 utvára vonkajšiu kapsidu, ohraničujúc tzv. nukleoid. p9 a p7 sú polypeptidy, ktoré sa viažu na vírusovú RNA ako vnútorná helikoidálna kapsida. Dreň nukleoidu obsahuje reverznú transkriptázu a ďalšie enzýmy.

Na oboch koncoch genómu vírusu sa nachádza sekvencia LTR – long terminal repeats, nevyhnutných pri aktivácii vírusu. Infekcia vnímavej bunky nemusí bezprostredne viesť k produkcii nových viriónov. Expresia alebo potlačenie replikácie vírusu a navodenie stavu latentnej infekcie, alebo pomalej či urýchlenej produktívnej infekcie je riadené transláciou niekoľkých včasných vírusových autoregulačných génov. Ich uplatnenie závisí od biologického stavu hostiteľskej bunky. Najznámejší a najvýznamnejší z týchto autoregulačných génov, označovaný ako tat 3 (transaktivátor 3) sa uplatňuje napr. pri imunologickej aktivácii lymfocytu obsahujúceho provírus.
Vyjadrenie génu tat 3 v aktivovanom lymfocyte zvyšuje až stokrát produkciu nových viriónov. Bolo dokázané, že podobný stimulačný účinok na replikáciu HIV môže mať paralelná infekcia hostiteľskej bunky niektorými DNA vírusmi – konkrétne produkty expresie ich okamžitých (α) génov.

Na základe rozdielneho sledu nukleotidov v génoch gag a env možno kmene HIV-1 rozdeliť do 9 podtypov (A,B,C,D,E,F,G,H,O).

Schéma štruktúry genómu vírusu HIV

HIV vykazuje značnú genetickú variabilitu. Doteraz sa nepodarilo objaviť u dvoch pacientov s AIDS rovnaký vírus, dokonca i vírus izolovaný od jedného pacienta má po istom čase už rozdielnu štruktúru, čoho príčinou je ,,omyl“ reverznej transkriptázy. Táto variabilita zapríčiňuje doterajšie neúspechy pri vývine účinnej vakcíny. Zo všetkých proteínov vírusu najväčšiu rozmanitosť možno pozorovať v gp41 a predovšetkým v gp120.

Rozpad lipidového obalu vedie k strate infekčnosti vírusu. Vírusy sú preto zničené účinkom éteru a iných tukových rozpúšťadiel, i účinkom detergentov. Ďalej dezinfekčný účinok má 25% etanol, 1% glutaraldehyd alebo 0,2% chlórnan sodný. Zahrievanie pri 56°C po dobu 30 minút vedie tiež k ich plnej deaktivácii. Oba typy vírusu sú však rezistentné na ionizujúce a UV žiarenie.

4.

Patogenéza

Po vniknutí do organizmu vírus napáda bunky, ktoré majú v membráne antigén CD4, predovšetkým pomocné (TH) lymfocyty a makrofágy. Molekuly sprostredkujúcu interakciu sú gp120 vírusu a CD4 napadnutých buniek. HIV-1 má asi 25-krát vyššiu afinitu k CD4 než HIV-2, čo môže vysvetľovať vyššiu viruleciu u HIV-1. Iba CD4 pre fúziu nestačí, nutná je aj prítomnosť ostatných štruktúr terčovej bunky, predovšetkým molekula fuzín a CKR5. Spojenie medzi týmito molekulami a chemokínmi ovplyvňuje charakter infekcie.
Po väzbe na receptory dochádza k fúzii lipidovej dvojvrstvy s membránou bunky a internalizácii nukleokapsidy vírusu. Následne sa rozpadá obal. Dochádza k biochemickým procesom, pri ktorých reverzná transkriptáza prepíše RNA do dvojvláknovej DNA a enzým integráza ju následne zabuduje do genómu hostiteľskej
bunky. Integrovaná DNA-forma vírusu sa označuje provírus, zostáva transkripčne inaktívny mnoho mesiacov až rokov a pri delení sa prenáša na dcérske bunky. 4.1 Proteíny kódované HIV-1 génmi a ich funkcia

Gén Génový produkt Funkcia
gag 53 kD prekurzorp17, p24, p9 a p7 Nukleokapsidové jadrové proteíny: p17-tvorí vnútornú časť povrchového obalu; p24-vytvára nukleokapsid; p9-súčasť proteínov jadra; p7-viaže sa priamo na RNA jadra.
env 160 kD prekurzorgp120 a gp41 Glykoproteíny obalu: gp120-vyčnieva z obalu a viaže sa na CD4; gp41-transmembránový proteín, obsahuje externú doménu potrebnú pre fúziu terčovou bunkou.
pol prekurzorp64, p51, p10 a p32 Enzýmy: p64 a p51 – majú aktivitu reverznej transkriptázy, p64 má tiež ribonukleázovú aktivitu.
vif p23 Zvyšuje virulentnosť voľných viriónov.
vpr p15 Aktivátor transkripcie – slabý.
tat p14 Aktivátor transkripcie – silný.
rev p19 Kontroluje proporciu mRNA pre štruktúrne a regulačné proteíny.
nef p27 Neznáma regulačná funkcia.
vpu p16 Nevyhnutný pri kompletizácii zložiek vírusu a jeho uvoľňovaní pučaním z infikovanej bunky.

5 Imunologické poruchy

Vedľa postupného úbytku TH lymfocytov a narastajúcich známok funkčných porúch makrofágov sú prítomné ďalšie, prevažne sekundárne poruchy funkcií imunitného systému. Sú to hlavne známky polyklonálnej aktivácie B-lymfocytov, sprevádzané cirkuláciou imunokomplexov (zvýšením hladiny imunoglobulínov – paradox) a vznikom autoprotilátok s kompenzačným zmnožením T-supresorov.
Úbytok CD4+ - lymfocytov zapríčiňuje aj imunitná odpoveď na pozmenené vlastné antigény. Ide tak o protilátkovú odpoveď (špecifické protilátky spôsobia lýzu terčových buniek aktiváciou komplementu alebo K-buniek) alebo o pôsobenie cytotoxických lymfocytov (CTL).

Gp41 sa štruktúrne podobá histokompatibilným antigénom (β1 doméne HLA antigénov II. triedy). Vzniknuté anti-gp41 CTL následne pôsobia aj proti vlastným bunkám a ničia ich.
Príčiny chronickej aktivácie B-lymfocytov sú komplexné. Podieľa sa na nich nepochybne tiež aktivácia latentných infekcií EBV či CMV, ktoré sú u chorých dokazované s vysokou incidenciou.
Postupne sa zhoršujúca schopnosť odpovedať na primárny antigénny podnet produkciou IgM sa pripisuje funkčnému poškodeniu antigén prezentujúcich buniek. U chorých je tiež zisťované oslabenie cytotoxickej aktivity NK buniek.

V podstate sa jedná o neustály boj imunitného systému s vírusom, ktorému napokon imunitný systém v dôsledku postupného znižovania absolútneho počtu CD4+ lymfocytov napokon podľahne. Celý tento proces sa odohráva najmä v lymfatických uzlinách, v krvi sa dlho nezistí nijaká zmena. Ak ale počet CD4+ - lymfocytov v krvi klesne na 200/mm3, prejaví sa to už aj klinicky v podobe infekcií a malígnych procesov. Chorí zvyčajne prežívajú, pokiaľ počet CD4+ - lymfocytov/mm3 neklesne pod 50. Úbytku pomocných T-lymfocytov prispieva aj nedostatočný prísun nových zrelých lymfocytov z týmusu, pretože HIV infikuje aj CD4+ - pozitívne tymocyty.

Nemenej dôležité ako celkový úbytok CD4+ - lymfocytov je aj zmena v zastúpení ich podtried. Postupom času sa pozoruje posun od subpopulácie TH1 k TH2, snáď pre preferenčnú stratu TH1 buniek.Výsledkom je zmena cytokínového profilu – znižuje sa produkcia IL-2, IFN- γ a naopak, zvyšuje sa syntéza IL-4, IL-5, IL-10.

Hladiny antigénu p24, protilátok a počet CD4+ lymfocytov u osôb infikovaných HIV. V akútnej fáze infekcie je antigén p24 prvý, ktorý sa zjavuje v sére infikovaného jedinca. Neskôr sa objavia protilátky proti antigénu gp120, ktoré zostávajú zvýšené počas celého obdobia infekcie. Súčasne s nimi sa objavujú aj protilátky proti antigénu p24, avšak pri znovuobjavení antigénu p24 v sére chorého v posledných fázach choroby hladina anti-p24 protilátok klesa. Počet CD4+ lymfocytov postupne klesá.

6.Diagnostika

Rutinný dôkaz infekcie HIV sa opiera predovšetkým o detekciu špecifických protilátok proti štrukturálnym vírusovým antigénom v sére, eventuálne v liquor cerebrospinalis.

Vyšetrenie sa vykonáva spravidla paralelne najmenej dvomi metódami: enzýmovou amunoanalýzou (mikrotestom ELISA), kde sa dokazuje väzba protilátok prítomných vo vyšetrovanom sére na komplexný vírusový antigén fixovaný v jamkách mikrotitračných platničiek, a metódou imunootlačkov (Western blotting).

V tomto prípade je komplexný vírusový antigén rozdelený elektroforeticky v polyakrylamidovom géle na jednotlivé, rôznou rýchlosťou migrujúce zložky. Tie sú potom transverzálnou, proti pôvodnému smeru kolmo orientovanou elektroforézou prenesené na nitrocelulózovú membránu. Membána je exponovaná vyšetrovanému séru a väzba protilátok na rôzne zložky vírusových antigénov sa podobne ako v systéme ELISA ozrejmí značenými protilátkami proti ľudským globulínom. Táto technika dovoľuje v jednom vyšetrení separátny dôkaz protilátok proti rôznym štrukturálnym (ev. i neštrukturálnym) vírusovým antigénom, čo je pri infekciách HIV diagnosticky a prognosticky významné: v štádiu latentnej infekcie môžu byť protilátky proti neštrukturálnym antigénom a hlavne proti štrukturálnym dreňovým antigénom p24, RT a iným detegované spravidla skôr, než protilátky proti komplexnému antigénu HIV.
Imunopijakovanie – metodický postup
Imunopijakovanie našlo uplatnenie aj v sérodiagnostike ochorenia AIDS. Pri diagnostike AIDS sa metódou imunopijakovania zisťujú protilátky proti jednotlivým antigénom vírusu HIV-1 a HIV-2.Proteíny vírusu sa elektroforeticky rozdelia podľa relatívnej molekulovej hmotnosti v polyakrylamidovom géli za prítomnosti dodecylsíranu sodného (metóda SDS-PAGE). Rozdelené proteíny sa potom elektroforeticky prenesú z gélu na pevný nosič, ktorým je najčastejšie nitrocelulóza.V druhej fáze testu sa sérum pacienta nechá reagovať s prenesenými proteínmi vírusu zachytenými na nitrocelulóze. Ak sú vírus-špecifické protilátky prítomné vo vzorke od vyšetrovaného, naväzujú sa na príslušné vírusové proteíny. Vzniknuté komplexy antigén-protilátka sa potom detegujú peroxidázou značenou protilátkou namierenou proti ľudskému imunoglobulínu. Po vyvolaní enzymatickej reakcie vzniká na nitrocelulóze hnedý prúžok zodpovedajúci určitému anitgénu vírusu, proti ktorému vzorka vyšetrovaného obsahovala príslušnú protilátku.

7.Liečba

Liečba, ktorou by bolo možné zvrátiť, či zastaviť ochorenie, doteraz neexistuje. Najvýhodnejšie, najpoužívanejšie, najšpecifickejšie sú tie prípravky, ktoré blokujú činnosť reverznej transkriptázy. Najznámejší je azidothymidin – AZT; zidovudin, dideoxyinozin (didanozín), dideoxycytidín (zalcitabin) a iné. Problémom liečby je vysoká adaptabilita vírusu; v priebehu niekoľkých mesiacov vzniká nový variant vírusu, ktorého RT produkuje DNA aj v prítomnosti AZT.
Významnú úlohu zohrávajú prostriedky na stimuláciu ev. rekonštitúciu imunitného systému – imunomodulačné látky (interferóny, IL-2 a ďalšie).

Význam má aj transfúzia lymfocytov alebo transplantácia kostnej drene.

Určité nádeje sa vkladajú aj do aplikácie solubilného antigénu CD4. Vychádza sa zo skutočnosti, že gp120 sa viaže s CD4; ak sa podá solubilný CD4, vyviaže sa vírus, čím sa zabráni jeho väzbe na bunky hostiteľa. Najväčším problémom aplikácie ,,vakcíny CD4“ je krátky polčas života molekuly CD4, 30 až 120 minút, čo si vyžaduje časté injekcie. Existujú pokusy obísť túto nevýhodu vytvorením hybridnej molekuly – CD4 sa nadviaže na konštantnú časť humánneho IgG1. Takýto imunoadhezín si ponecháva schopnosť vysokoafinitnej väzby s gp120, ale súčasne sa predĺži polčas jeho rozpadu na 21 dní. Podáva sa predovšetkým HIV pozitívnym matkám, u ktorých sa vyviazaním vírusu v krvnom obehu zabráni jeho prechodu na vyvýjajúci sa plod.

8. Prevencia

Kladie sa dôraz na poznanie sexuálneho partnera, používanie prezervatívov, používanie vždy sterilných ihiel u narkomanov, široká zdravotnícka osveta.

Prognóza

V súčasnej dobe bohužiaľ o uzdravení nemôžeme hovoriť, hoci pomocou moderných terapií sa v súčasnosti darí podstatne predĺžiť život postihnutým a to o pomerne dlhší čas, než v minulosti. 9.Záver

AIDS sa pokladá za modernú ,,pliagu“ ľudstva. Zo všetkých novovzniknutých infekčných ochorení (napr. legionárska, lymská choroba, SARS a iné) je rozhodne najzhubnejšia. Súčasne je však materiálnym svedectvom toho, že prírodu nemožno pokoriť a slovo ,,pokorenie“ v tomto význame je veľmi zlou metaforou vyjadrujúcou náš vzťah k prírode.

Resumé:

Global Fund to Fight AIDS, Tuberculosis and Malaria—invited officials from national coordinating bodies, relevant ministries of African nations, major funding mechanisms, NGOs, multilateral and bilateral agencies to forge common understanding on the issue. Strong consensus was achieved on three principles that should be recognized by all stakeholders involved in the country-level response to HIV/AIDS.

HIV befindet sich vor allem im Blut und in der Samen- oder Scheidenflüssigkeit infizierter Menschen.
Wenn diese stark virushaltigen Körperflüssigkeiten in die Blutbahn eines anderen Menschen eindringen,
kann die Infektion weitergegeben werden.In die Blutbahn gelangt das Virus direkt, zum Beispiel über die gemeinsame Benutzung der Spritzen von infizierten Drogenkonsumenten, über Schleimhäute (zum Beispiel im Mund, in der Scheide, an der Spitze des Penis oder im Enddarm), auch wenn keine spürbaren Verletzungen vorhanden sind. Verletzungen und Entzündungen der Schleimhäute erhöhen das Risiko.

	Tento článok bol vytlačený zo stránky https://referaty.centrum.sk

Aids (SOČ)