Klinická prax v ére genetiky

Hlavným kritériom pre definíciu bežných chorôb sa používa prevážne popis ich klinického obrazu (fenotypológia) a stále ako by zaostávala otázka aj mechanizmu vzniku chorôb. Práve v tomto bode, teda definície mechanizmu ich vzniku sa ukazuje,že by významne mohla prispieť molekulárna genetika. Tento prístup by môhol výrazne prispieť v tak dôležitom rozhodovaní ako je nájmä voľba liečby ale tiež naša schopnosť presnejšie charakterizovať priebeh choroby a významu faktorov prostredia. Takáto informácia by umožnila, že nové terapeutické zásahy by bolo možné voliť racionálnejšie,nakoľko by boli založené na jasnom pochopení patogénezy. Mnohé z týchto genetických faktorov sú zrejme činné ako tzv.”rizikové faktory” a bolo by možné k nim pristupovať nie len prakticky ale tiež eticky ako je to v prípade aj iných rizikových faktorov (napr. pri hypertenzii alebo pri hypercholesterolémii). Rýchle pokroky v humánnej molekulánej genetike, tak ako sme toho svedkami za ostatných 5 rokov ukazujú, že aj v nastávajúcej dekáde sa bude široko využívať genetické testovanie či už ako preventívne testovanie zdravých ľudí tak aj na diagnostiku a liečbu pacientov.

Pôvodným cieľom použitia molekulárnej genetiky v medicíne bolo mapovať ako aj identifikovať niektoré závažné klinické syndrómy, o ktorých dnes vieme, že patria k tým málo známym poruchám, za ktoré je zodpovedný len jeden gén. Patrí k nim cystická fibróza a polycystické poškodenie obličiek. Určitý rozruch v tejto oblasti spôsobilo zistenie, že aj niektoré iné choroby majú skutočne genetický základ. Tento objav spôsobil, že gény a varianty DNA, zodpovedné za tieto poruchy sa dnes klonujú so stúpajúcou intenzitou. Celá veľká škála genotypovania, zvyšujúci sa počet tzv.integrovaných génov a ich máp-sekvencií, ktoré sa exprimujú ako aj celá škála sekvenčných programov – toto všetko prispelo k vývoju nášho chápania že ako gény môžu modifikovať našu náklonnosť ku chorobám.

Tento rýchly nárast poznatkov týkajúcich sa genetických informáci vo vzťahu k bežným chorobám a súčane priam dramatický metodický pokrok v tejto oblasti viac-menej predpovedajú, že v priebehu nasledujúcich 5-10 rokov budú objasnené hlavné genetické faktory, ktoré sa podielajú na chorobách ľudí.

Tieto informácie sa stanú zdrojom novej definície , že čo je to choroba, lebo prinesú objasnenie biologického mechanizmu zodpovedného za chorobu a tým aj cestu vývoja novej liečby väčšiny chorôb.

Rýchlejšiemu vývoju molekulárnej genetiky človeka dosiaľ zrejme bránilo nedocenenie možností, ktoré predstavuje prudký rozvoj nových technológií ktoré sa začali pužívať v tejto oblasti. Snaha rýchle využiť informácie zakódované v ľudskom genóme pre klinickú prax sa zamerala na presnú detekciu variácií v DNA, lebo tento prístup je relatívne rýchly a asi menej finančne nákladný. Je takmer isté, že tento problém bude v krátkom čase rozriešený, v podstate jeho ukončenie sa už začalo oslavovať v priebehu r.2000, Zostáva zatiaľ len otázkou, že ako rýchlo sa stane všeobecne používaným a dostupným DNA-diagnostikovanie.

V klinickej medicíne sa už dávnejšie zdôrazňovalo, že za náklonnosť k chorobám sú zodpovedné gény; dnes je zrejmé, že toto konštatovanie je veľmi obmedzené pre predpokladaný význam a budúcnosť genetiky. Aj keď takto chápané gény by iste postačovali pre novú definíciu chorôb ako aj pochopeniu ich patogenézy, dnes sa považujú za rovnako dôležité “loci” ktoré sú zodpovedné za progresiu choroby, jej komplikácie a nájmä jej vnímavosti k liečbe.Je treba pokračovať, aby sa ukázalo, že takmer všetky definície choroby, ktoré dnes učíme budúcich lekárov sú už zastaralé? Je zrejmé, že tu sa nejedná len o problém taxonomický.

Pokúsme sa tento problém trochu zjednodušiť. Máme k dispozícii definície choroby od klinických fyziológov, resp.klinických biochemikov, ja si však dovoľujem doporučiť návrat až vôbec k prvej skúške na medicíne a tou je biológia a v rámci biológie je to genetika: Ak niečo vôbec najvýraznejšie prispelo k zdravotníckej starostlivosti tak je to nová genetika. Dôvod bol vysvetlený hneď v úvode tohoto článku.Zmysel bol v tom, že v súčasnej kategorizácii chorôb prevláda “fenotypický prístup”, ktorý sa musí nahradiť “biologickým”, a tento tvorí súčasť aj novej genetiky. Uvedené disciplíny (fyziológia alebo biochémia) priniesli mnoho poznatkov o poruchách, ktoré sprevádzajú choroby, ale je to jedine genetika, ktorá je schopná identifikovať patologické metabolické pochody, ktoré predstavujú jednoznačne svoju účasť v patogenéze. Takáto genetická informácia určite povedie k redefinicíi choroby na základe biochemických procesov a nie na základe fenotypických javov. To znamená na základe molekulár nych javov ktoré riadia biologické procesy a nie na korelácii klinických syndromov a ich výsledkoch.

Použitie genetiky na redefinovanie bežných chorôb človeka a na definovanie biochemických procesov zodpovedných za choroby umožní rozdelenie takých heterogenných chorôb ako sú hypertenzia alebo diabetes na samostatné jednotky.

Takéto znovu-rozdelenie určite pomôže vysvetliť obrovskú variáciu týchto chorôb, včítane zrejmých rozdielov vo fyziológii, v klinickom priebehu, v rôznej odpovedi na liečbu a mohlo by tiež priniesť základ pre vysvetlenie vplyvov prostredia, ktoré sa uplatňujú len při niektorých subtypov choroby. Toto sa už začalo v prípade diabetu, kde zistenie spoluúčasti génov HLA nasvedčuje na imúnny mechanizmus u určitého subsúboru pacientov a na tomto základe došlo k podrozdeniu diabetu na typ I. A II. Celkom nedávno sa ešte diabetes typu II ďalej rozdelil na daľšie podtypy a to na základe rozdielnych mechanizmov fosforylácie glukózy a sekrécie inzulínu (glukokinázy, transkripčnej regulácie (NHF) a dysfunkcie inzulínového receptoru.

Rozdiely v mechanizme chorôb sa stali už dávno základom pre rozdelenie infekčných chorôb. Ale naše pochopenie hepatitídy veľmi pokročilo. Dnes sa už považuje ako klinický syndróm s veľmi rozdielnými následkami, ba dnes je to už viac-menej celá séria špecifických chorôb,definovaných samostatnými etiologickými činiteľmi s rozdielnym klinickým priebehom, rozdielnou prognózou a zrejme aj rozdielnou liečbou. Je samozrejmé, že pochopenie biologických procesov ktoré sú súčasťou určitého klinického fenotypu znamenolo bezpochybný úžitok pre definíciu a liečbu choroby a toto viedlo lekárov k tomu aby definovali, že pacient s hepatitídou a žltačkou je postihnutý špecifickým vírusom. Ale v skutočnosti aj v takomto prípade dobře definovanej chroby akou je vírová hepatitída, otázka ďaľšieho progresu choroby si vyžaduje ešte genetické objasnenie virálnej perzistencie. Teda aj v tomto prípade, napríklad, pre jednoznačnú definíciu choroby je nevyhnutné pochopenie biologických procesov a metabolických ciest, ktoré môže identifikovať iba genetika. A takáto informácia sa môže stať východiskovým bodom liečby väčšiny pacientov.

Nová taxonómia chorôb na genickom základe sa už začala. Ako prvý príklad definície choroby možno uviesť familiárny výskyt tzv.autosomálne dedičných znakov. Ide sice o malú skupinu postihnutých osôb, ale poskytujú významný pohlad na mechenizmus chorôb. Patria sem karcinóm prsníka (BRCA1,BRCA2), karcinóm hrubého čreva (FAP,HNPCC) a diabetes (MOODY 1,2, a 3), ktoré všetky majú vysoko penetrantne loci.

Pokročili aj naše poznatky o patologických génoch, ktoré prispievajú svojou účasťou na vnímavosti k chorobám, tieto však potrebujú ešte ďaľšie genetické aj environmentálne faktory na vyvolanie choroby a samozrejme že prispejú tiež k pripravovanej definícii choroby.Účasť ApoE4 v Alzheimerovej chorobe si vyžaduje daľšie objasnenie jej patogenézy, kým naopak angiotenzín konventujúci enzým jako aj angiotenzínogén pravdepodobne prispievajú k rozdielnym formám kardiovaskulárnym chorobám.

Tieto nové nálezy len poukazujú na skutočnosť, že v medicíne sme už začali so zdokonalenou taxonómiou, ktorá je sice založená na biochemických mechanizmoch, ktoré ale podliehajú genetike.

Je toho ešte mnoho, čo bolo publikované v ostatnom čase (myslím 1-2 roky) a o čom by sa malo vedieť. Samostatnú kapitolu predstavujú informácie o význame výskumu a neuveriteľnom tempe nových faktov v súvislosti s tzv.HGP, čiže projekte dešifrovania genómu človeka a nájmä s etickými problémami, ktoré tento výskum prináša. Záverom sa obmedzím len na to, čo bolo pôvodným cieľom tohoto článku – že v medicíne sa nám ukázal ako problém s definícou pojmu “choroba”. Tento článok chcel len poukázať, že potrebujeme novú definíciu, ktorá bude založená na genetike a že len takáto definícia bude použiteľná na akúkoľvek predpoveď, diagnózu a určenie správnej liečby pre väčšinu chorôb. Toto sa určite stane v priehu nastávajúceho desaťročia. Začína sa éra testovania tzv.”rizikových faktorov” aj ľudí, ktorí dosiaľ nemajú žiadne symtómy a že túto informáciu bude možné aj využiť na identifikovanie ľudí ktorí sú v tejto rizikovej skupine a teda aj im pomôcť. Odpustím si upozornenie (nie je to môj názor) že existuje aj možnosť že DNA-diagnostika a farmakogenomika sa použijú aj na iné ciele, jako boli vyššie uvedené.