Farmakológia: Tuberkulóza

ÚVOD
Tuberkulóza je najvážnejšie infekčné ochorenie na svete a v súčasnosti odhady Svetovej zdravotníckej organizácie na roky 2000-2020 udávajú, že sa ňou nakazí ďalšia miliarda ľudí, 200 miliónov ochorie a 35 miliónov zomrie, ak sa nepodarí zlepšiť zdravotnícku starostlivosť. Stále je toto závažné ochorenie najzávažnejšou sociálnou chorobou vo svete. Jej nárast v poslednom desaťročí celosvetovo je dávaný do súvislosti s oslabením pozorností a obmedzením programov kontroly vo vyspelých krajinách, so svetovou pandémiou AIDS, narkomániou, neadekvátnou terapiou, ale najmä zlou sociálno-ekonomickou situáciou v rozvojových krajinách. V Európe až 85% bakteriologicky overenej tbc je v strednej a východnej Európe. Slovensko spolu s Českom a Slovinskom sú tri krajiny z tejto oblasti, ktoré sú radené medzi krajiny s nízkym výskytom tbc. 

Túto tému som si vybral preto, lebo tbc je ochorenie, ktoré je stále aktuálne a hlavne v tomto období veľkých sociálnych rozdielov v spoločnosti. Pri písaní tejto práce budem vychádzať z dostupnej farmakologickej literatúry a informácie som zbieral aj s príbalových letákov konkrétnych liekov. Touto témou sa zaoberali L.Zítková, P.Zatloukal, N.Pauk, K.Petrášková. Cieľom tejto práce je poukázať na problematiku interakcie antituberkulotík s najčastejšie spolupodávanými liekmi. Obsah tejto témy nie je časovo ani priestorovo ohraničený, pretože rozvoj v oblasti výskumu liečby tuberkulózy je neprestajný a lieky sú dostupné v celosvetovom meradle, aj keď všetko závisí od finančných možností danej krajiny. Tému budem spracúvať analytickou metódou,  postupne  rozoberiem problematiku interakcie antituberkulotík s konkrétnou skupinou liekov. 

Rozdelenie práce:
-         typy antituberkulotík podávaných na internom pľúcnom oddelení Ústavu TPCHaHCH Vyšné Hágy
-         farmaceutická dostupnosť, biologický účinok, biologická dostupnosť liečiv
-         konkrétne interakcie antituberkulotík s inými najčastejšie podávanými skupinami liečiv
-         záver práce

TYPY ANTITUBERKULOTÍK
Používaných na internom pľúcnom oddelení
NIDRAZID (isoniazidum), isoniazidum 100mg v 1 tablete.

Charakteristika: Isoniazid, účinná látka prípravku Nidrazid, je liek pôsobiaci proti pôvodcom tbc. Pri liečení tbc sa používa v kombinácii s inými protituberkulóznymi liekmi, aby sa tak zabránilo vzniku rezistencie ( strate účinnosti ) týchto liekov. Liečenie je dlhodobé.
Indikácie: Nidrazid sa používa na liečbu všetkých pľúcnych aj mimopľúcnych foriem tbc a na profylaxiu jej pľúcnych foriem.
Kontraindikácie: Nidrazid sa neužíva pri vzniku precitlivenosti na isoniazid, pri tažších poškodeniach pečene, výraznom sklone ku krvácavosti, periférnom zápale nervov, epilepsii.
Nežiaduce účinky: Môže sa objaviť teplota, kožné prejavy, bolesti kĺbov pri precitlivenosti, tráviace ťažkosti, nechutenstvo, nútenie na zvracanie, zvracanie. Vzácne sa môžu vyskytnúť psychické poruchy.

EUTIZON B6 (isoniazidum), isoniazidum 400mg a pyridoxini chloridum 25mg v 1 tablete.
TISAMID pyrazinamidum 500mg v 1 tablete
Charakteristika: Pyrazínamid je antimikrobiálna látka, ktorá ničí baktérie vyvolávajúce tuberkulózu, ktorí sa rozmnožujú v kyslom prostredí. Len výnimočne sa na liečbu tbc používa samostatne, väčšinou v kombinácii s inými tuberkulostatikami.
Indikácie: Liečba pľúcnej a mimopľúcnej formy tbc v kombinácií s inými tuberkulostatikami. Prípravok môžu užívať dospelý a deti staršie ako 10 rokov.
Kontraindikácie: Tisanid sa nesmie užívať pri precitlivenosti na zložky prípravku, počas ťarchavosti, alebo dojčenia, pri porfýrii pečene a ťažkej poruche funkcií pečene. Pacientom s dnou, s poruchou obličkových funkcií.
Nežiaduce účinky: V priebehu liečby sa môžu vyskytnúť tráviace ťažkosti, napínanie na dávenie, dávenie, bolesti brucha, bolesti pri močení, kožné vyrážky, bolesti kĺbov, bolesti hlavy, závraty a nespavosť. Závažnejším účinkom je poškodenie pečene, ktoré môže vzniknúť pri podávaní vyšších dávok, ktoré sa prejaví zmenami v laboratórnych výsledkoch ( zvýšenie hladiny kyseliny močovej ).

SURAL ethambutoli hydrochloridum 400mg v 1 tablete
Charakteristika: Sural brzdí syntézu v látkovej premene mykobaktérií, ktoré sú pôvodcami
tuberkulózy a tým ich poškodzuje. Pôsobí iba na aktívne rastúce kmene mykobaktérií, zvlášť proti Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis a proti väčšine kmeňov Mycobacterium kansasii.
Indikácie: Používa sa na liečbu pľúcnej tbc. Mal by sa podávať v kombinácii s minimálne jedným ďalším antituberkulotikom.
Kontraindikácie: Nesmie sa užívať pri precitlivenosti na etambutol alebo pomocné látky obsiahnuté v prípravku alebo pri poruchách zraku, zvlášť pri zápale očného nervu. V žiadnom prípade sa nesmie podávať deťom mladším ako 6 rokov.
Nežiaduce účinky: Vyskytujú sa len zriedkavo a všeobecne majú len prechodný charakter a nie je nutné prerušovať liečbu. Môže sa objaviť zápal očného nervu ( t.j. zhoršenie zrakovej ostrosti, zúženie zorného poľa, porucha vnímania červenej a zelenej farby ) na jednom alebo oboch očiach. Môžu sa tiež zhoršiť obličkové funkcie. Môže dôjsť k akútnemu záchvatu dny. 

STREPTOMYCÍN (streptomycinum) injekčná liekovka obsahuje 500mg streptomycínu
Charakteristika: Streptomycín je široko-spektrálne aminoglykóziové antibiotikum s baktericidným účinkom. Pôsobí nielen voči jednotlivým bunkám, ale aj voči mikroorganizmom v kľudnom štádiu.
Indikácie: Tuberkulóza pľúc ( všetky formy ), tuberkulóza lymfatických uzlín, priedušnice, priedušiek, gastrointestinálneho traktu, urogenitálnych orgánov, seróznych blán, kostí, kĺbov, očí a kože. Taktiež sa používa na liečbu tularémie, moru, brucelózy, meningitíd rôznej etiológie, bakteriálnej endokarditídy, peritonitídy, urogenitálnych infekcií atď. Streptomycín sa používa v kombinácií a inými antibakteriálnymi látkami. Vzhľadom na rýchly vývoj rezistencie sa odporúča v priebehu liečby opätovne testovať citlivosť mikroorganizmu na streptomycín.
Kontraindikácie: Precitlivenosť na streptomycín a funkčné poruchy sluchu a vestibulárneho aparátu.
Nežiaduce účinky: Najčastejšie sa vyskytujúce nežiadúce účinky sú: vestibulárna ototoxicita ( nausea, zvracanie a závrat ), alergické reakcie- exantémy, erytém, anqioneurotický edém, eozinofilia. Zriedkavejšie boli pozorované hluchota, anafylaxia, azotémia, leukopenia, trombocytopénia, hemolyticka anémia a nefrotoxicita. 

Heterogénna štruktúra mykobakteriálnej populácie v organizme hostiteľa vyžaduje podávať antituberkulotiká (AT) v kombináciách, aby boli postihnutá v prvom rade rezistentné mutanty a dlhodobe aby boli postihnuté aj tie mutanty, ktoré neboli v počiatku liečby biologicky aktívne. Aby bola liečba úspešná, je nutné dodržiavať tieto uvedené skutočnosti. Pri súčastnom podávaní dvoch, alebo viacerých liekov môže dôjsť behom klinickej fázy ich aktivity k vzájomným interakciám, ktoré môžu meniť výslednú koncentráciu v mieste ich špecifického účinku a tým i samotný účinok. Terapeutický proces je možné charakterizovať ako vzájomnú interakciu organizmu a liečiva. Pretože ovplyvňovanie je obojstranné, terapeutický efekt spočíva na farmaceutickej dostupnosti, biologickom účinku a biologickej dostupnosti liečiva.
Farmaceutická dostupnosť
Je ovplyvnená voľbou liekovej formy, rýchlosťou rozpadu tabliet, rýchlosťou uvoľňovania účinnej zložky do biologických tekutín, veľkosťou dávky, spôsobom podávania a ďalšími faktormi, ktoré určuje výrobca. Už v tejto etape musí dochádzať k tzv. farmaceutiským interakciám medzi jednotlivými zložkami vyrobeného lieku. Farmaceutické interakcie môžu prebiehať aj mimo organizmu pri výbere nevhodnej látkovej formy, pri nevhodnom skladovaní v nevhodných obaloch, po uplynutí expiračnej doby a.i. Väčšinou dochádza ku zníženie účinku lieku, ale môžu vznikať aj látky toxické. 

Biologický účinok
Je výsledkom farmakologických, terapeutických a toxikologických vlastností liečiva, ktorý musí byť známy pred jeho zaradením do výroby.. Môžu byť ovplyvňované tzv. farmakodynamickými interakciami. , ktoré prebiehajú na úrovni tých istých receptorov a menia výsledný účinok liečiva. 

Biologická dostupnosť
Je schopnosť liečiva vyvolávať biologický účinok. Súvisí so zmenou časového priebehu koncentrácie liečiva v biologickom prostredí a je ovplyvňovaná množstvom faktorov, medzi ktoré patria farmakokinetické interakcie. Je možné ich charakterizovať ako ovplyvňovanie farmakokinetického procesu jednej látky druhou, prípadne len niektorej z jeho fáz.

LIEKOVÉ INTERAKCIE
Sú väčšinou popísané vo firemných kalendároch a v informačných prílohách originálneho balenia každého lieku. Pripomínam len tie, ktoré sú najčastejšie ordinované s AT. 

Analgetiká – anodyna : ich aplikácia je väčšinou krátkodobá, pri chirurgických zákrokoch, ťažkých úrazoch a.i. Je však nutné upozorniť, že môžu zvyšovať účinok perorálnych antikoagulancií. Nevhodná je napr. kombinácia DOLSINu s anticholinergikami, kortikoidmi a INH! Zvyšuje sa tým toxicita tohto prípravku.
Analgetiká – antipyretiká : zvlášť ak obsahujú paraacetamol, nie je vhodné podávať chorým so zníženou funkciou pečene. Súčastné podávanie liekov s hepatotoxickými účinkami zvyšuje možnosť kumulácie ako praacetamolu, tak aj AT. V dôsledku kumulácie hepatotoxických liekov v organizme sa stav chorého zhorší natoľko, že podávanie AT musí byť prerušené, čím sa liečba tbc zbytočne predlžuje. 
Antacidá : spomalujú vstrebávanie rôznych liekov, napr. antibiotík alebo antibakteriálnych chemoterapeutík. To sa môže týkať aj niektorých AT. Pri dlhodobej liečbe tbc je zmena biologickej dostupnosti AT, postupné znižovanie antibakteriálneho účinku a spomalenie debacilizácie. Týka sa to najmä metebolitov INH a PZA. 
Antianemiká : ich súčasťou je síran železnatý. Znižujú účinok tetracyklinových a ďalších antibiotík a PZA. Jeho metabolit, kyselina parazikarbonová tvorí s iontami ťažkých kovov nerozpustný komplex, ukladajúci sa v pečeni. 
Antiastmatiká : ich účinok znižuje silný induktor rifampicín (RIF), naopak ho zvyšujú  chinolónové antibiotiká a z AT INH!
Antioxidanciá : Pri ich podávaní spolu s AT je nutné poznať nielen ich interakcie ale aj ich nežiadúce účinky. Napr. kyselina askorbová (vitamín C) dráždi žalúdočnú sliznicu, vyvoláva nauzeu, vomitus, u alergických jedincov aj kožné ekzémy a astmatické záchvaty atď.
Zo skupiny vitamínov B napr. pyridoxin (B6), vo vyšších dávkach alebo v kombinácii s ďalšími vitamínovými prípravkami skupiny B, znižuje účinok INH. Denná spotreba vitamínu B6 v organizme je 2 mg a preto 20 mg obsiahnutých v 1 tablete PYRIDOXINu je dostatočná denná dávka pri súčastnom dennom podávaní INH.

Antiulcerózne prípravky, ktorých účinnou zložkou je ranitidin ( RANISAN tbl., RANITAL inj., ...) spomalujú biologický polčas INH a tým zvyšujú jeho účinok.
Anxiolytiká : sú určené na liečbu úzkostných porúch. Väčšina patrí medzi bezodiazepiny ( diazepam, clonazepam, oxazepam...), ktorých nežiadúce účinky môžu viesť až k úmrtí v dôsledku útlmu dýchacieho centra. Príčinou sú interakcie s látkami, zvyšujúcimi hladinu benzodiazepinov: alkohol, sedatívne psychofarmaká, cimetidin, estrogeny a z antituberkulotík – isoniazid.
Diuretiká : (FURON tbl., FUROSEMID inj.,tbl.) sú kontraindikované pri cirhóze pečene, akútnej či chronickej renálnej insuficiencii. Vzhľadom k nežiadúcim účinkom ( poškodenie pečene, poruchy zraku, sluchu až ohluchnutie ) je možné podávať tieto diuretiká s AT len v indikovaných prípadoch a redukovaných dávkach. 
Hormóny : sú pri tbc kontraindikované, ale napr. glukokortikoidy (PREDNISON tbl.) je liečivom pri zvládnutí akútnych prejavov pri masívnej tbc infekcii. Majú však taktiež závažné nežiadúce účinky: potlačenie imunitných reakcií, spomalenie fibroplastických procesov ( hojenie rán, atrofia podkožia a kože), ovplyvnenie CNS, gastrointenstinálnych, kardiovaskulárnych, metabolických a endokrinných procesoch. 

ZÁVER
V uvedenej práci sú popísané vzájomné interakcie AT v rôznych liečebných kombináciách, ktoré podľa zloženia použitej liečebnej kombinácie buď podporujú, alebo potláčajú účinné pôsobenie AT v organizme. Boli popísané aj interakcie s ďalšími liekmi, ktoré sú s AT  najčastejšie podávané a aj nežiadúce účinky z toho vyplývajúce. Cieľom tejto práce bolo priblížiť aká je dôležitosť vzájomnej interakcie AT s inými liekmi, aby bola liečba tbc čo najlepšia, bez veľkého množstva nežiadúcich účinkov, ktoré by negatívne ovplyvňovali psychiku pacienta. Rozvoj antituberkulotík bude určite pokračovať a v budúcnosti, pretože tbc je stále aktuálnou hrozbou pre celé ľudstvo. Obrovským problémom v liečbe tbc sa ukazujú nové rezistentné formy tohoto ochorenia na ktoré prestávajú byť účinné všetky dostupné AT. Preto sa nanovo začína boj človeka s najstaršou chorobou svete tuberkulózou. 
ZOZNAM SKRATIEK 
AT - Antituberkulotiká
CNS - Centrálny nervový systém
INH - Isoniazid
PZA- Pyrazinamid
RIF- Rifampicín
TBC- tuberkulóza 

OBSAH
Zoznam skratiek........................................................................................................... Úvod............................................................................................................................... 4
Typy antituberkulotík používaných na internom pľúcnom oddelení..................... 5
Farmaceutická dostupnosť, biologiský účinok, biologická dostupnosť................. 7
Liekové interakcie....................................................................................................... 8
Záver........................................................................................................................... 10
Zoznam použitej literatúry....................................................................................... 11