Kombinácia antibakteriálnych chemoterapeutík

Hlavnými dôvodmi použitia kombinácie antibiotík sú:

- rozšírenie antibakteriálneho spektra,
- oddialenie vzniku rezistencie,
- docielenie synergického účinku,
- zníženie dávky jednotlivých antibiotík a tým aj zníženie ich vedľajších účinkov.

So snahou o rozšírenie antibakteriálneho spektra sa stretávame u závažných klinických stavov (napríklad u septických stavov), keď ešte pôvodca ochorenia nie je presne identifikovaný a so zahájením terapie nemožno čakať na výsledky bakteriologického vyšetrenia. Podobne u predpokladaných zmiešaných infekcií, akými môžu byť gynekologické infekcie, peritonitídy, sekundárne infekcie rán a pod. Oddialiť vznik rezistencie je potrebné predovšetkým vtedy, ak sa ATB podáva dlhodobo, napr. pri liečbe tuberkulózy, kde sa zásadne používajú kombinácie troch až štyroch antituberkulotík, ale aj pri liečbe infekcií vyvolaných H. pylori a ďalších. Kombináciou antibiotík možno dosiahnuť rôzne účinky: synergický, antagonistický, aditívny a indiferentný. Snahou kombinácie v praxi je dosiahnuť synergický účinok, ktorý možno dosiahnuť kombináciou dvoch rôznych baktericídnych antibiotík napríklad aminoglykozidov s b-laktámovými antibiotikami. Pri kombinácii baktericídnych b-laktámových antibiotík s bakteriostatickými (tetracyklíny, makrolidy, linkozamidy alebo sulfónamidy) môže dôjsť aj k ich antagonistickému účinku.

Výhodné sú kombinácie betalaktámových antibiotík s inhibítormi bakteriálnych b-laktamáz (enzýmov deštruujúcich antibiotiká), a to s kyselinou klavulánovou, sulbaktamom, a tazobaktamom. Samotné inhibítory b-laktamáz majú len malý antibakteriálny účinok, ale v kombinácii s b-laktámovými antibiotikami sa získavajú účinné preparáty stabilné voči niektorým b-laktamázam. Príkladom toho sú co-amoxicilin (amoxicilin + kyselina klavulánová), co-ampicilin (ampicilin + sulbaktam), co-piperacilin (piperacilin + tazobaktam), co-tikarcilin (tikarcilin + kyselina klavulánová), co-cefoperazon (cefoperazon + sulbaktam).

Nežiadúce (vedľajšie) účinky antibakteriálnych chemoterapeutík

Antibakteriálne chemoterapeutiká majú celý rad nežiaducich účinkov na makroorganizmus, ktoré sa delia na toxické, alergické a biologické. Toxické účinky sú neurotoxické (ototoxický účinok streptomycínu), hepatotoxické (tetracyklíny, z makrolidov erytromycín), nefrotoxické (aminoglykozidy, vankomycín, polymyxíny), hematotoxické (chloramfenikol, gentamycín). Alergické účinky majú najčastejšie prejavy lokálne (urtikária, dermatitídy), môžu byť aj celkové (anafylaktický šok). Častejšie sa vyskytujú u osôb s alergiou a s dermatomykózami. Nebezpečie predstavuje anafylaktický šok po injekčnom podaní penicilínu G. Alergické reakcie sa vyskytujú po podaní penicilínov, cefalosporínov a sulfónamidov. Biologické účinky sú rôzne. Najzávažnejšie sú tie, ktoré ovplyvňujú normálnu mikroflóru (buď ju likvidujú alebo redukujú), čo sa môže prejaviť ako dyspepsie s hnačkami (prevážne po širokospektrálnych antibiotikách ako sú napr. tetracyklíny). Po klindamycíne môže dôjsť k pseudomembranóznej enterokolitíde v dôsledku premnoženia Clostridium difficile (patrí k endogénnej črevnej flóre). Ďalšou biologickou komplikáciou môže byť vulvovaginitída spôsobená C. albicans po terapii širokospektrálnymi antibiotikami. Jarischova-Herxheimerova reakcia (šok po masívnom uvoľnení endotoxínu) vzniká z náhleho rozpadu gram- baktérií po aplikácii ATB (salmonely). Po podaní cefalosporínov III. generácie môže dôjsť k hypovitaminóze K s krvácaním. Niektoré antibiotiká, obzvlášť tetracyklíny a chloramfenikol potláčajú proteosyntézu, čo môže znížiť protilátkovú odpoveď makroorganizmu.

Rezistencia baktérii k antibakteriálnym chemoterapeutikám

Niektoré bakteriálne druhy sú voči niektorým antibiotikám primárne (prirodzene) rezistentné, sú mimo spektra ich účinku. Gram- črevné paličky sú prirodzene rezistentné na penicilíny, makrolidy a linkosamidy, klebsiely na ampicilín, Pseudomonas aeruginosa na cotrimoxazol, streptokoky na aminoglykozidy, enterokoky a listérie na cefalosporíny. Stále väčším problémom sa stáva rezistencia získaná, keď kmene niektorých druhov baktérií, ktoré boli primárne na ATB citlivé, sa stanú rezistentnými. Získaná rezistencia u medicínsky významných bakteriálnych kmeňov stále stúpa, hlavne v nemocniciach v dôsledku častej aplikácie antibiotík. Genetickým podkladom vzniku rezistencie je alebo mutácia alebo prenesenie génu pre rezistenciu pomocou plazmidov alebo transpozónu. Rezistenciu na antibiotikum môže kmeň získať aj prenosom plazmidu obsahujúceho gén kódujúci tvorbu b-laktamázy. Mechanizmy vzniku rezistencie možno rozdeliť do niekoľkých typov.

a)zmena (alterácia) cieľovej molekuly,
b)zhoršenie prieniku antibiotika do bunky
c)aktívne vyčerpávanie antibiotika z bunky (reflux)
d)inaktivácia vplyvom enzýmov.

Zmena cieľovej molekuly. Rezistencia S. pneumoniae, viridujúcich streptokokov, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, H. influenzae k b-laktámovým antibiotikám je daná zmenenou afinitou penicilín viažucich proteínov (PBP). U stafylokokov rezistentných na meticilín a oxacilín (MRSA) sa syntetizuje prídavný proteín PBP2a s nízkou afinitou.

Zhoršený prienik do bunky bol popísaný u aminoglykozidov, tetracyklínov a chinolónov. Zníženie prieniku môže byť spôsobené zmenou bielkoviny vonkajšej membrány, alebo alteráciou aktívneho transportného systému. Pri tomto type rezistencie môže nastať niekoľko možností: