V náchylnosti na alkoholickú chorobu pečene (ACHP) existujú výrazné interindividuálne rozdiely. Aj keď kumulatívna dávka alkoholu má dôležitú úlohu pri vzniku ochorenia, závažné formy ACHP postihujú len malú časť alkoholikov. Na Slovensku je však ACHP najčastejšou príčinou hepatálnej cirhózy. Existujú tri formy alkoholického poškodenia pečene: alkoholická dystrofia pečene (steatóza, fatty liver), alkoholická hepatitída, alkoholická cirhóza. Tieto formy sa môžu prelínať. Nepredstavujú ani štádia, ani vývin či progresiu ochorenia. Alkoholická hepatitída a cirhóza sú formy rozvinutej alkoholickej choroby pečene. Alkoholická hepatitída je histologicky charakterizovaná nekrózou a apoptózou hepatocytov, leukocytovou infiltráciou a persínusoidálnou fibrózou. Hlavným znakom cirhózy sú hyperplastické uzlíky oddelené zväzkami fibrotického tkaniva. Obidva nálezy sa môžu vyskytovať súčastne.

V patogenéze ACHP sú rozhodujúce tri základné problémy: metabolizmus alkoholu, pôsobenie endotoxínu, imunitné procesy. Degradácia alkoholu v organizmeEtanol sa metabolizuje dvoma základnými cestami. Prvou cestou je oxidácia na acetyldehyd, pričom sa zvyšuje pomer NADH/NAD. Tento spolu s inhibíciou mitochondriovej B-oxidácie mastných kyselín akcelerujú vznik steatózy, ktorý sa považuje za „prvý úder“ zvyšujúci citlivosť pečene na ďalšie faktory (endotoxín, imunitné faktory). Druhá cesta (prítomná u ťažkých alkoholikov) je etanolom indukovaný mikrozómový etanol-oxidujúci systém. Táto cesta, spolu s voľným železom, produkuje volné radikály vyvolávajúce oxidačný stres. Oxidačný stres dostatočnej intenzity spôsobuje peroxidáciu membrán a tým spustí nekrózu a apoptózu buniek. Oxidácia etanolu súčastne vyúsťuje do tvorby reaktívnych molekúl, ktoré sa viažu k proteínom a tvoria s nimi komplexy. Takto modifikované molekuly môžu viesť k zhoršeniu funkcie proteínov a k tvorbe neoantinogénov, schopných vyvolať potenciálne poškodzujúce imunitné reakcie.

Endotoxín ako poškodzujúci faktorDôležitú úlohu pri rozvoji ACHP má endotoxín - súčasť membrán gramnegatívnych baktérii v čreve. Alkohol zvyšuje prechod endotoxínu z luménu čreva do portálnej cirkulácie. Endotoxín v pečeni aktivuje Kuppferove bunky ktoré ho fagocytujú. Kuppferove bunky však pri aktivácii spustenej endotoxínom-produkujú chemokíny, pôsobiace chemotakticky na neutrofily a mononukleárne bunky, čo je príčinou leukocytovej infiltrácie parenchýmu,- sú výrazným zdrojom TNF - TNF spúšťa kaskádu reakcii vedúcich k apoptóze hepatocytov.Imunitné mechanizmyHumorálny aj celulárny typ špecifickej imunitnej odpovede sú nezanedbateľnými zložkami pri vývoji a progresii ACHP, hoci sa v tejto oblasti zisťuje genetická variabilita. Návrat k abúzu alkoholu po období abstinencie vedie k rýchlemu a agresívnemu vzplanutiu choroby. U pacientov s alkoholickou chorobou pečene možno často pozorovať hypergamaglobulinémiu.Fibróza a jej progresia do cirhózy je čiastočne určovaná závažnosťou alkoholickej hepatitídy a možno ju do istej miery chápať ako prejav procesu hojenia.

Avšak o rozsahu a stupni fibrózy rozhodujú genetické faktory prostredníctvom pôsobkov regulujúcich hapatálne stellátové bunky. 33, Účinky glukokortikoidovGlukokortikoidy sú nevyhnutné pre život.Majú mnohopočetné účinky na metabolizmus sacharidov, lipidov a proteínov. Okrem toho významne ovplyvňujú imunitné, cirkulačné a obličkové funkcie, rast a vývoj organizmu, metabolizmus kosti a aktivitu CNS. A, Účinky na metabolizmus sacharidov Kortizol zvyšuje glukoneogenézu najmä v pečeni, menej v obličkách a epiteli tenkého čreva. Pri glukoneogenéze sa využívajú substráty pochádzajúce hlavne z proteolýzy(aminokyseliny), glykolýzy(pyruvát, laktát) vo svaloch a z lipolýzy(mastné kyseliny a glycerol) v tukovom tkanive. V pečeni sa zvyšuje obsah glykogénu a glukózy, zvyšuje sa dodávka glukózy do krvi kým na druhej strane je znižovaná utilizácia glukózy v periférnych tkanivách čo vedie k hyperglykémii. Takýmto mechanizmom sa môže vyvolať tzv. steroidný diabetes. Naproti tomu pri nedostatku glukokortikoidov dochádza k hypoglykémii následkom znížených zásob glykogénu a nízkej produkcie glukózy. B, Účinky na metabolizmus proteínov Účinkom kortizolu vzniká negatívna dusíková bilancia, pretože sa zvyšuje proteolýza vo viacerých tkanivách, čim sa získavajú substráty pre glukoneogenézu.

Tento katabolický účinok menej zasahuje srdce a bránicu, ale glukokortikoidy vo všetkých svaloch inhibujú inkorporáciu aminokyselín do proteínov. Negatívna dusíková bilancia následkom katabolického pôsobenia glukokortikoidov spôsobuje stratu svalovej masy, stenčenie kože, osteoporické zmeny v kostiach a oslabanie rastu u detí. C, Účinky na metabolizmus lipidov Glukokortikoidy zvšujú hladinu mastných kyselín v plazme jednak moduláciou lipolýzy, jednak znížením vychytávania glukózy do buniek, čím sa zníži tvorba glycerolu potrebného pre reesterifikáciu mastných kyselín. Dlhodobé zvýšenie kortizolu v plazme(chronické podávanie glukokortikoidov, Cushingov syndróm) je však spojené aj so zvýšením hladiny inzulínu a glukózy, čo prekryje účinok glukokortikoidov a zapríčiňuje ukladanie tukov v podkožnom tkanive najmä na trupe(centripetálna obezita) a na tvári(mesiačkovitá tvár). D, Účinky na imunitný systém Glukokortikoidy vo vyšších dávkach majú protizápalový účinok. Znižujú hyperémiu, exsudáciu, proliferáciu buniek, kapilárnu permeabilitu a vaskularizáciu zápalového ložiska. Kortizol spomaluje aj začiatočnú fázu hojenia inhibíciou delenia fibroblastov, znižuje tvorbu granulačného tkaniva a epitelizáciu.

Vo vyšších dávkach glukokortikoidy inhibujú odpoveď imunitného systému, znižujú tvorbu aj množstvo cirkulujúcich protilátok, znižujú hypersenzitivitu na alergické pôsobenie komplexu antigén- antilátka, interferujú s intracelulárnou syntézou histamínu a inhibujú účinok histamínu, bradykinínu a tzv. SRS-A. V lymfatickom tkanive a týmuse oslabujú tvorbu lymfocytov a tymocytov, v krvi spôsobujú lymfocytopéniu s relatívnou depléciou T-lymfocytov, ďalej výraznú eozinopéniu, ktorá pretrváva počas celej terapie vysokými dávkami kortizolu. Počet neutrofilných leukocytov, polymorfonukleárov sa po kortizole zvyšuje následkom stimulácie vyplavovania z kostnej drene, ako aj zníženého úniku z krvi do tkanív v mieste dráždenia a zápalu. Účinok na B-lymfocyty je mierny a schopnosť produkovať imunoglobulíny mierne klesá. Počet erytrocytov po glukokortikoidoch má tendenciu k zvýšeniu a pri Cushingovom syndróme býva polycytémia, naopak po adrenalektómii vzniká normochrómna anémia. E, Účinky na kosti, kožu a rast Glukokortikoidy stimulujú mobilizáciu vápnika z kostí, ale celkove spôsobia zníženie hladiny vápnika v plazme, čo je dôsledkom poklesu črevnej rezorpcie vápnika, zvýšenej exkrécie vápnika a fosforu močom následkom poklesu reabsorbcie.

V koži inhibíciou činnosti fibroblastov spôsobujú stenčenie kože, ukladanie tuku v podkožných vrstvách. Nadbytok glukokortikoidov inhibuje u detí lineárny rast a dozrievanie skeletupriamym pôsobenímna epifyzárne štrbiny, napreik tomu sú však glukokortikoidy potrebné pre normálny rast a diferenciáciu tkanív. F, Účinky na kardiovaskulárny systém a obličky Glukokortikoidy majú pozitívny ionotropný účinok v srdcovm svale, pri ich nedostatku klesá minútový objem, znižuje sa krvný tlak a môže dôjsť k šoku, pri nadbytku naopak dochádza k hypertenzii. Kortizol má permisívny účinok na pôsobenie katecholamínov na kardiovaskulárny systém.Pri dlhodobom nadbytku glukokortikoidov sa môže klinicky uplatniť aj ich slabší mineralokortikoidný účinok, vzniknú príznaky nadbytku mineralokortikoidov(edémy, hypokalémia a alkalóza). V obličkách pôsobením kortizolu stúpa glomerulárna filtrácia a prietok krvi, zvyšuje sa klírens voľnej vody.Pri deficite glukokortikoidov nenastáva rýchla vodná diuréza po zaťažení vodou. Kortizol zvyšuje vylučovanie draslíka močom, uľahčuje prechod intracelulárneho draslíka do extracelulárneho priestoru. Strata vnútrobunkového kália je kompenzovaná prechodom sodíka a vodíkových iónov do buniek, čo vyvoláva metabolickú alkalózu.

Deficit kortizolu naopak môže viesť k hyperkaliemickej acidóze. G, Účinky na nervový systém Glukokortikoidy prechádzajú mozgovou bariérou a priamo pôsobia na metabolizmus mozgu. Znižujú mozgový edém a používajú sa pri liečbe zvýšeného vnútrolebečného tlaku. Kortizol zvyšuje dráždivosť neurónov, čím sa znižuje prahna vyvolanie generalizovaných kŕčov pri elektrošoku. Zvyšujú emočnú labilitu a ovplyvňujú prah citlivosti zmyslových orgánov. Pri nedostatku glukokortikoidov sa zvyšuje prah vnímania chuťových receptorov na slané, sladké a horké látky. Pri hypokortikalizme sa zvyšuje tiež prah čuchových receptorov. Stimulujú chuť do jedla, pôsobia na náladu(pocit eufórie), znižujú libidojednak priamym účinkom jednak inhibíciou sekrécie gonadotropínov. Nadbytok aj nedostatok glukokortikoidov môže byť sprevádzaný depresiou a u pacientov s psychickými chorobami môže dôjsť k vypadnutiu denného rytmu kolísania hladiny kortizolu.