Pľúcne choroby spôsobené nedostatkom a1-antitrypsínu, Alfa 1 - Antitripsín

Pľúcne choroby spôsobené nedostatkom a1-antitrypsínu. Spolupráca medzi nedostatkom a1-antitrypsínu a zdedeným emfyzémom bola objavená v roku 1963. Následný epidemiologický dôkaz naznačuje, že sérum a1-antitrypsínová úroveň 11 mikromol/L (okolo 80 mg/dL podľa stále používaného „komerčného štandardu“), ktorá tvorí asi 35% normálnej úrovne, reprezentuje „prahovú hodnotu“ , pod ktorou je riziko rozvíjania sa emfyzému zvýšené a nad ktorou nie je riziko emfyzému zvíšené. V poslednej dobe vďaka „špecifickej“ zvýšenej terapii je schopnosť izolovať a očistiť a1-antitrypsínový proteín z ľudskej krvi. Intravenózna infúzia a1-antitrypsínu zvyšuje sérové a alveolárne úrovne nad domnelé prahy, ale klinická účinnosť (t.j. znížený pomer klesania v pľúcnej funkcii a/alebo zlepšeného prežitia) očakávane pretrváva. Na základe dostupného dôkazu odporučila Americká Hrudná Spoločnosť zvýšenú terapiu pre jednotlivcov s oboma doloženými ťažkými nedostatkami a1-antitrypsínu a obštrukcie pevného vzduchového prúdu. V roku 1963 bola u skupiny pacientov so zdedeným emfyzémom zistená neprítomnosť a1 skupiny na proteínovej elektroforéze. V súčasnosti sa pripúšťa, že ťažký nedostatok a1-antitrypsínu je kodominantné autosomálne ochorenie, ktorého výskyt sa v Spojených Štátoch odhaduje u 1 - 3% pacientov s emfyzémom. V poslednej dobe vďaka „špecifickej“ zvýšenej terapii je schopnosť izolovať a očistiť a1-antitrypsínový proteín z ľudskej krvi. Tento rozvoj dramaticky zvýšil klinickú súvislosť zisťovania prítomnosti nedostatku a1-antitrypsínu a dôležitosti pochopenia celkového klinického spektra a prirodzenej histórie a1-antitripsýnu, ktorý sa týka pľúcneho ochorenia. Tento referát, prispôsobený súčasnosti a upravený z iných súčasných prieskumov, predstavuje prehľad patofyziologických, epidemiologických a pľúcnych prejavov nedostatku a1-antitrypsínu. Taktiež sú tu ustanovené špecifické odporúčania pre hromadné vyšetrenie a kritéria pre iniciáciu zvýšenej terapie. Uvažuje sa aj o nových potenciálnych terapeutických návodoch, včetne génovej terapie. 1. Patofyziológia nedostatku a1-antitrypsínu.

A1-antitrypsín je 394-glykoproteínová amino kyselina, produkovaná v pečeni a bežne sa vyskytujúca v sére a extravaskulárnych polohách, včetne alveolárnej výstelkovej tekutiny. Hlavnou funkciou a1-antitrypsínu je potláčanie neutrofilnej elastázy. V pľúci je viac ako 90% antielastázovej ochrany normálne poskytnutej a1-antitrypsínom.

Ak je množstvo alebo funkčná aktivita a1-antitrypsínu veľavýznamne znížená, výsledná nerovnováha zanecháva alveolárne steny poddajné proteolytickým škodám, ktoré vyústia do emfyzému. Narastajúce dôkazy naznačujú, že poruchy dýchacích ciest (napr. astma hyperaktivita, chronická bronchitída,bronchiektázia,atď) sa môžu viacej vyskytovať u jednotlivcov s ťažkým nedostatkom a1-antitrypsínu. To naznačuje, že dôležitosť adekvátnej antiproteázovej aktivity nie je obmedzená na pľúcny parenchým. A1-antitrypsín je kódovaný pre jediný gén na dlhom ramene chromozómu 14. Sérový a1-antitrypsínový fenotyp (PI* typ) je determinovaný prejavom dvoch parentálnych aliel. Na určenie bolo identifikovaných vyše 75 aliel a najmenej 20 zapríčinilo nedostatok v množstve alebo vo funkcii a1-antitrypsínu. Alely môžu byť klasifikované ako normálne (v spolupráci s normálnymi sérovými úrovňami normálne fungujúceho a1-antitrypsínu); nedostatočné (v spolupráci so sérovými úrovňami nižšími ako je normálne); nulové (v spolupráci s nezistiteľnými sérovými úrovňami); a s poruchou činnosti (normálne sérové úrovne, ale s abnormálnou biologickou funkciou). Normálna alela je označená ako „M“; fenotyp samostatnej alely s týmito dvomi normálnymi alelami je označený ako „PI*MM“. Najbežnejšie nedostatočné alely sú známe ako „S“ a „Z“ varianty. A1-antitrypsínový gén je vyjadrený v kodominantnej forme, a preto je a1-antitrypsínová sérová úroveň „priemerom“ otcovských a materských aliel. Dedičstvo dvoch normálnych aliel (PI*MM) sa spája s normálnymi sérovými úrovňami, dedičstvo jednej normálnej a jednej nedostatočnej alely (napr. PI*MZ) zapríčiňuje intermediálne sérové úrovne a dedičstvo dvoch nedostatočných aliel (PI*ZZ) zapríčiňuje vysoko nedostatočné sérové úrovne. Tabuľka 1 poskytuje porovnanie sérových úrovní a riziko emfyzému pre väčšinu obyčajných a1-antitrypsínových fenotypov. Domnelý prah ochrannej sérovej úrovne 11 mikromol/L alebo 80 mg/dL (35% normálu) je založený na pozorovaní, že PI*SZ heterozygóty so sérovou a1-antitrypsínovou úrovňou (obyčajne v rozpätí 8 – 19 mikromol/L, t.j. 37% normálu), len zriedka rozvinú emfyzém. Navyše je známe, že PI*MZ heterozygóty (sérové a1-antitrypsínové úrovne 12 – 35 mikromol/L; t.j. 57% normálu) nezvyšuje riziko rozvinutia sa chronického obštruktívneho pľúcneho ochorenia.

V klinickej súvislosti je dôležité si všimnúť, že 95% pacientov s veľmi nedostatočnými sérovými úrovňami a1-antitrypsínu, majú PI*ZZ fenotyp a že väčšina z nich sú belosi severoeurópskeho pôvodu; Z alela je veľmi zriedkavá u Ázijčanov a černochov.

2. Pľúcne prejavy nedostatku a1-antitrypsínu.

Hlavné klinické prejavy nedostatku a1-antitrypsínu sa vzťahujú na tri oddelené systémy orgánov: pľúce, oblička (neonatálna hepatitída, cirhóza – obe u detí i dospelých a hepatom) a menej bežne koža (panikulitída, ktorá sa objavuje približne v 1 z 1000 prípadov). Tento prehľad je limitovaný do diskusie pľúcnych komplikácií spôsobených nedostatkom a1-antitrypsínu.

Emfyzém.

Ťažký nedostatok a1-antitrypsínu je vysoký rizikový faktor pre rýchly rozvoj emfyzému, ale pri absencii iných rizikových faktorov (hlavne cigaretového fajčenia) nie je každé silne nedostatočné indivíduum predurčené na rozvoj emfyzému. Fajčenie nezvyšuje len riziko rozvoja fixných obštrukcií dýchacích ciest, ale tiež veľmi urýchľuje nábeh na dušnosť, ktorá sa začína rozvíjať okolo 40 rokoch u fajčiarov a okolo 53 rokov u nefajčiarov. Tabuľka 2 poskytuje zbierku stredného úbytku pri rýchlenom vydychovaní veľkého objemu v 1 sekunde (FEV 1), rozvrstvenú fajčiarskym stavom, ktorá vychádza z niekoľkých rozsiahlych štúdií , ktoré boli zaznamenané do dnešného dňa. Pri porovnávaní sa zistilo, že normálny nefajčiar stratí FEV 1 v celkovom priemere okolo 30 mL/yr. Najväčší register dospelých pacientov s nedostatkom a1-antitrypsínu je v Národnom registri srdcového, pľúcneho a krvného inštitútu pacientov s ťažkým nedostatkom a1-antitrypsínu, v ktorom je zapísaných 1129 osôb so sérovými úrovňami a1-antitrypsínu menšími ako 11 mikromol/L. Tieto osoby boli sledované približne 7 rokov a mnohí prijali zvýšenú terapiu. Sledovanie zúčastnených je naplánované do 30. Apríla 1996. Výsledky analýzy budú dostupné čoskoro potom. Ďalšie veľké registre sú vo Švédsku, Dánsku a Nemecku a pozostávajú zo stoviek osôb.

Hoci priemerný úbytok FEV 1 je vyšší u pacientov s ťažkým nedostatkom a1-antitrypsínu ako u normálnych jednotlivcov, stále existuje významná variácia. Pacienti objavení hromadným vyšetrením populácie („neindexové prípady“) majú vo všeobecnosti lepšiu funkciu pľúc, bez ohľadu na fajčiarske stavy, ako pacienti identifikovaní kvôli symptomatickému pľúcnemu ochoreniu („indexové prípady“). Jednotlivci identifikovaní ako neindexové prípady môžu žiť do svojej ôsmej dekády alebo dlhšie. Výsledky z Dánskeho registru naznačujú, že prežitie nefajčiarov a jednotlivcov s asymptomatickým (nedyspneickým) nedostatkom a1-antitrypsínu je podobný s normálnou Dánskou populáciou. Sú neznáme tie faktory, ktoré ochraňujú niektorých jednotlivcov s nedostatkom pred rozvíjajúcou sa pľúcnou chorobou. V každom prípade sú dôsledky týkajúce sa zvýšenej terapie zjavné.

Zvýšená terapia nie je naznačená pre jednotlivcov s ťažkým nedostatkom s normálnou pľúcnou funkciou (hoci takýto jednotlivci by mali byť pravidelne kontrolovaní).

Najnovšie publikovaný Švédsky výskum umožnil pochopiť prirodzenú históriu nedostatku a1-antitrypsínu u detí a mladých dospelých ľudí. Dvestotisíc novorodených bolo vyšetrených vo Švédsku v roku 1976, výsledkom čoho bolo 178 jednotlivcov s ťažkým nedostatkom (127 bolo PI*ZZ homozygót). Vo veku 16 rokov bolo pozorovaných stopäťdesiat z týchto jednotlivcov a pľúcna funkcia nebola odlišná od skupiny rovnajúcej sa vekom i rodom. Tento objav naznačuje, že ťažký nedostatok a1-antitrypsínu vo všeobecnosti nespôsobuje abnormálny vývoj pľúc alebo skoré ochorenie až do veku 16 rokov.

Potenciálna dištinktívna črta emfyzému v spolupráci s nedostatkom a1-antitrypsínu je hrudná rádiografická vzorka, v ktorej sú bulózne zmeny viac prominentné v pľúcnych základniach ako v okolí hrotu. Prevalencia tejto vzorky „bazilárnej hyperluencie“ sa obmieňa medzi sériami. V najväčšom výskume, ktorý bol do dneška o tejto problematike vytvorený, sa hovorí, že u 85% zo 165 PI*ZZ jednotlivcov bolo objavených niekoľko rádiografických čŕt emfyzému; z týchto jednotlivcov, 99,8% predstavovalo emfyzematické zmeny, ktoré zasiahli pľúcne základne a 24% malo emfyzematické zmeny len v pľúcnych základniach. Hoci sa pripúšťa určitá klinická súvislosť s týmto fenoménom, vzhľad hrudného rádiografu u hociktorého jednotlivca by nemal poskytovať jediný podklad pre potvrdenie alebo vylúčenie diagnózy nedostatku a1-antitrypsínu. Prejavy dýchacích ciest.

Hoci panacinárny emfyzém bol prvou spoznanou pľúcnou komplikáciou nedostatku a1-antitrypsínu, pribúdajúce dôkazy naznačujú, že pľúcne poruchy ako chronická bronchitída, astma a bronchiektáza môžu tiež súvisieť so stavom nedostatku.

Pacienti s nedostatkom a1-antitrypsínu sa často sťažujú na kašeľ, produkciu hlienu, chrčanie, buď chronické alebo v spolupráci s infekciami horného dýchacieho traktu. V už spomenutom Švédskom výskume bola vysoká prevalencia astmy medzi PI*ZZ adolescentmi, ktorí boli porovnaní s normálnymi kontrolovanými subjektami (10.7% vs 4.0%). Ďalší výskum naznačuje, že MS heterozygóty môžu mať zvýšenú frekvenciu nešpecifickej hyperaktivity dýchacích ciest. Podobne aj Colp predpokladá určité spojenie medzi astmatickými symptómami a S a Z fenotypmi u Hispánskych jednotlivcov; špecificky, 28% malo S alebo Z alelu oproti 11% neastmatických partnerov.

Na druhej strane, niekoľko výskumov PI*ZZ jednotlivcov nepreukázalo nijakú zvýšenú prevalenciu a spoluprácu medzi a1-antitrypsínovými fenotypmi a diskutabilnou astmou (a ak taká spolupráca existuje, možno je skôr sprostredkovaná cez genetické spojenia ako nedostatok antiproteázy).

Odhadovaná prevalencia bronchiektázy medzi jednotlivcami so silným a1-antitrypsínom sa mení medzi dostupnými sériami od 2% do 43%. Ako príklad Larsson uviedol, že 11.3% z 246 PI*ZZ homozygót malo bronchiektázu. Ďalšie výskumy budú dôležité na objasnenie a charakterizovanie spolupráce medzi a1-antitrypsínovými fenotypmi a poruchami dýchacích ciest. Podľa dostupných informácií sa zdá byť málo pravdepodobné, že takáto spolupráca bude niekedy objavená a že bude taká pevná alebo klinicky relevantná ako spolupráca s emfyzémom.

Tabuľka

Vyšetrenie na nedostatok a1-antitrypsínu: indikácie navrhnuté Americkou hrudnou spoločnosťou
· Chronická bronchitída s obštrukciou dýchacieho prúdenia u nikdy nefajčiacich pacientov
· Bronchiektáza, hlavne pri absencii jasných rizikových faktorov ochorenia
· Predčasný vpád COPO s miernym alebo silným poškodením okolo alebo pred vekom 50 rokov
· Predominancia bazilárneho emfyzému
· Rozvoj neustálej astmy, hlavne u osôb pod vekom 50 rokov (vyšetrenie je indikované dokonca aj v prítomnosti atópie)
· Rodinná história nedostatku a1-antitrypsínu alebo nábehu na COPO pred vekom 50 rokov
· Cirhóza bez zjavných rizikových faktorov
COPO – Chronické obštruktívne pľúcne ochorenie

Tabuľka

Smernica pre výber pacientov pre intravenóznu zvýšenú terapiu
· Vysoko rizikový fenotyp (napr. PI*ZZ, PI*Z Nula, PI Nula Nula)
· Sérová a1-antitrypsínová úroveň menej ako 11 mikromol/L
· Vek 18 alebo viac*
· Obštrukcia dýchacieho prúdenia podľa spirometrie°
· Nefajčiar a bývalý fajčiar
· Pravdepodobná harmónia s protokolom
* Pacienti mladší ako 18 rokov sa môžu zúčastniť terapie len vtedy, keď je prítomná obštrukcia dýchacieho prúdenia
° Silná obštrukcia dýchacieho prúdenia nie je vylúčená

3. Záver.

Nedostatok a1-antitrypsínu je dedičná porucha charakterizovaná nízkymi sérovými a alveolárnymi úrovňami a1-antitrypsínu. Je spojená so zvýšeným rizikom rozvinutia sa emfyzému v nízkom veku, hlavne u fajčiarov. Stav nedostatku môže byť taktiež spojený so zvýšenou prevalenciou problémov dýchacích ciest ako je astma, chronická bronchitída a bronchiektáza. V niekoľkých posledných rokoch sa stala dostupnou intravenózna zvýšená terapia využívajúca čistý ľudský a1-antitrypsín. Intravenózna zvýšená terapia zvyšuje sérové a alveolárne úrovne a1-antitrypsínu nad domnelé ochranné prahové hodnoty, ale klinická účinnosť je stále očakávaná.

Podľa dostupných informácií, Americká hrudná spoločnosť podporila používanie intravenóznej zvýšenej terapie u jednotlivcov, ktorí majú zároveň silný nedostatok (sérová úroveň<= 11 mikromol/L) a abnormálnu pľúcnu funkciu (pevná obštrukcia dýchacieho prúdenia). Ďalšie výskumy budú dôležité pre upevnenie domnelej klinickej účinnosti zvýšenej terapie u jednotlivcov s nedostatkom a1-antitrypsínu a emfyzému, tak isto pre vyriešenie iných sporných bodov ako sú napríklad plán dávkovania, používanie zvýšenej terapie, po ktorej nasleduje pľúcna transplantácia u jednotlivcov s nedostatkom, atď. Budúce terapeutické pokusy môžu zahŕňať použitie aerosólnej donášky a/alebo techniky génovej terapie.


tomas mihalciak.