Heterocyklické zlúčeniny sú cyklické zlúčeniny, ktorých cyklus obsahuje okrem atómov uhlíka aj iný atóm, tzv. heteroatóm, najčastejšie kyslík, dusík, alebo síru.
Názvy heterocyklických zlúčenín používame najčastejšie triviálne. Treba pritom správne očíslovať články cyklu. Heteroatóm má vždy číslo 1. Ak je prítomných v cykle viac heteroatómov postupujeme tak, aby ich čísla boli čo najnižšie. Ak sú heteroatómy z rôznych skupín PSP má pri číslovaní prednosť prvok z vyššej skupiny (ak sú z tej istej skupiny, má prednosť prvok s nižším Z). Heterocyklické zlúčeniny môžeme deliť podľa viacerých kritérií:
Heterocyklické zlúčeniny
Podľa celkového podľa počtu cyklov podľa počtu atómov v heterocykle heteroatómov
–– s 1 cyklom –– s 1 heteroatómom
––– trojčlenné –– s 2 cyklami –– s 2 heteroatómami
––– štvorčlenné –– s 3 cyklami –– s 3 a viacerými
––– päťčlenné heteroatómami
––– šesťčlenné
––– sedemčlenné
Mnohé heterocyklické zlúčeniny majú podobný charakter ako aromatické zlúčeniny, dávajú tiež podobné reakcie, pri substitučných reakciách sa aromatický charakter zachová, pri reakciách adičných sa stráca a vznikajú zlúčeniny s jednoduchými väzbami alebo s izolovanými násobnými väzbami. Elektrofilná substitúcia prebieha u furánu, pyrolu a tiofénu najľahšie v polohe 2 a 5, katalytickou hydrogenáciou vzniká tetrahydrogenfurán, resp. pyrolidín, tiofén je voči adičným reakciám viac. Menej stály. Jedným z typov derivátov heterocyklických zlúčenín sú niektoré farbivá – napr. chlorofyl (zelené listové farbivo), hemoglobín (červené krvné farbivo), myoglobín (červené svalové farbivo), bilirubín (žlčové farbivo) a vitamín B12. Medzi deriváty heterocyklických zlúčenín patria aj dusikaté bázy, ktoré sa podieľajú na stavbe nukleových kyselín. Od purínu sú odvodené adenín A a guanín G, od pyrimidínu cytozín C, tymín T a uracil U.
Zaraďovanie heterocyklických zlúčenín je spojené s obtiažnosťami, tak z hľadiska chemickej systematiky (ftalenhydrid, kyselina barbiturová, alkaloidy a pod.) ako z hľadiska taxikologického. Kyslíkaté a zvlášť dusíkaté heterocyklické zlúčeniny majú totiž často vyhradené, ale veľmi pestré účinky, nie sú (s výnimkou trojčlenných cyklov) skupinou toxikologicky byť v nepatrnej miere homogénne a všeobecné pravidlá ich pôsobenia sa hľadajú len veľmi ťažko. Patria medzi nich látky často používané v lekárstve – a to, ako sú väčšinou veľmi účinné a svojím spôsobom veľmi známe alkaloidy, tak početné syntetické lieky – nemálo agrochemikálií a reagencií. Doménou heterocyklických zlúčenín nie je len „ľahká“ či „kvalifikovaná“ chémia, patria medzi nich aj rozpúšťadlá, vychádzajúce látky pre plastické hmoty, látky, ktoré majú významné miesto v „ťažkej“ chémii. Vstupom kyslíka alebo dusíka do jadra sa podstatným a celkom nepredvídateľným spôsobom menia účinky heterocyklických zlúčenín a samy jednoduché nesubstituované heterocykly sa svojím pôsobením značne líšia. Rovnaký účinok derivátov väčšinou nemožno od účinkov základnej látky (jadra) odvodiť, záleží na charakteru funkčných skupín (napr. neurotoxický pyridin, vázodilatačne pôsobiaca kyselina nikotínová, jej amid, ktorý je vitamínom a nemá vázodilatačný účinok a dietylamid kyseliny nikotínovej s mohutným účinkom analeptickým), na ich umiestnení ( napr. bazicita aminopyridínov alebo karcinogenita rôznych derivátov heterocyklických analógov kondenzovaných aromatických uhľovodíkov), niekedy aj na sterickej konfigurácii (dieldrin – endrin). Kyslíkaté heterocykly s trojčlenným kruhom (oxirány) tvoria skupinu toxikologicky pomerne kompaktnú. Sama základná látka etylénoxid (oxirán), je charakterizovaná ako „protoplazmatický jed“, má lokálne účinky, je mutagénna, podozrivá z karcinogenity a môže byť príčinou alergických chorôb. Dráždivým účinkom je zatienené jej depresívne pôsobenie na centrálnu nervovú sústavu. Tieto účinky oxiránu nachádzame vo väčšej či menšej miere aj u jeho derivátov, medzi ktorými je rad hepatotoxických látok, nefrotoxických a myelotoxických, látok s experimentálne dokázanou mutagenitou a karcinogenitou. Takýto súbor účinkov, pre ktorý sa vzhľadom k podobnosti s účinkom ionizujúceho žiarenia označuje ako rádiometický účinok. Je teda viazaný na oxiranové jadro, resp. na alkylačnú schopnosť epoxidov, ktorých jadro je ľahko otvárané nukleofilnými látkami. Reaktívne epoxidy, ktoré vznikajú z radu látok pôsobením cytochrómu P-450, a ktoré sú ďalej spracované mikrozomálnou epoxihydrolázou, hrajú dôležitú úlohu vo výskume, ktorého cieľom je biochemicky bližšie objasniť účinky týchto látok, zvlášť ich mutagenitu a karcinogenitu. Zvlášť výrazný je rádiomimetický účinok diepoxidov, u niektorých členov skupiny je substitúciou veľmi oslabený. U epoxidov celkom všeobecný nie je ani miestny dráždivý účinok. Depresívny účinok na centrálnu nervovú sústavu je zreteľný len pri niektorých derivátoch oxiránu napr. pri technicky významných glycidyéteroch, v obraze otravy môžu pri iných prevládať príznaky stimulácie (napr. endrin), ktorá môže v ďalšom priebehu prejsť k depresii. Pre prax zostávajú hlavné obtiažne vyrážky, ktoré niektoré priemyselne dôležité látky tejto skupiny vyvolávajú. Medzi deriváty oxetanu (trimetylénoxidu), štvorčlenného kyslíkatého heterocyklu, je rad karcinogénov. Najznámejším z nich je beta-propiolaktón (2-oxetanon), pre karcinogenitu nie je však konfigurácia beta-laktónu podstatná, a aj sám oxetan a niektoré jeho alkylderiváty sú látky karcinogénne. V účinkoch päťčlenných a väčších kyslikatých heterocykloch a ich derivátoch nie je žiadna zreteľná pravidelnosť. Tetrahydrofurán (oxolán) má dráždivé, narkotické, hepatotoxické a nefrotoxické účinky, niektoré jeho deriváty (dichlóroxolan, 2-oxolanon) sú karcinogénne. Inhalácia pár furánu vyvoláva u zvierat kŕče, 2-metylfurán (sylván) má pri inhalačnej expozíciu zvierat narkotický účinok, spomaľuje hemolýzu a poškodzuje parenchymatické orgány. Účinky furfuralu sú u zvierat mnohostranné a závažné, pri profesionálnej expozícii dochádza však k poškodeniu zdravia zrejme len vzácne. Dioxolan má podobné účinky ako tetrahydrofurán, deriváty 1,2-metyléndioxybenzénu, ktorý sa dá od dioxolanu teoreticky odvodiť, nemajú ako skupina vyhradené účinky. Z látok, ktoré sa dajú od pyranu odvodiť, zasluhujú zmienku deriváty kumarínu, ktoré brzdia tvorbu protrombinu a
nachádzajú uplatnenie ako lieky aj ako rodenticídy. Dioxan je pre priemyselnú toxikológiu významnou látkou. Nemá tak vyvinuté varovné vlastnosti, aby nedochádzalo k expozícii, ktorá môže mať za následok nebezpečné poškodenie ľadvín. A od dioxanu je možno teoreticky odvodiť aj jednu z najnebezpečnejších doposiaľ známych látok, tetrachloridbenzéndioxin (TCDD), ktorý je mimoriadne toxický a veľmi stály. Dusikaté heterocykly sú skupinou ešte početnejšou a chemicky i toxikologicky pestrejšou než kyslikaté heterocyklické zlúčeniny. Etylenimin (aziridin) a jeho deriváty sú alkylačné činidlá, ktorých rádiomimetický účinok je výraznejší než účinok epoxidov. Lokálny účinok niektorých látok tejto skupiny sa rovná s yperitom, pre celkový účinok sú niektoré aziridinové deriváty používané ako cytostatiká (trietylénmelamin). Trimetylénimin (azetidin) je zdá sa ďaleko menej účinný než etylénimin, niektoré jeho deriváty sú rovnako cytotoxické. Z päťčlenných dusikatých heterocyklov je pyrrolidin podobný piperidinu (účinok na vegetatívnych gangliách). Rovnako pyrol je látkou dostatočne účinnou, i keď sa v praxi nezdá byť nebezpečný. Pyrrolidinový kruh sa vyskytuje i vo veľmi silne toxickom nikotínu. Aplikáciou indolínu bola u myší vyvolaná myeloidná leukémia a jeho derivátom je vo farmakológii dôležitý serotonín aj halucinogénny bufotenín (formálne aj LSD). Niektoré deriváty karbazolu majú účinok fotosenzibilizačný a pri styku s nimi sa vyskytujú alergické kožné choroby. Imidazol a pyrezol s dvoma dusíkmi v päťčlennom kruhu sú samy málo jedovaté látky (hydrochloridom imidazolu boli u myší vyvolané nádory), dôležité látky (histidin, histamín), od pyrazolu sa odvodzujú len nedávno používané lieky (antipyrin a aminopyrin, ktoré môžu poškodiť tvorbu krvi) i farbárske medziprodukty. Teoreticky môžeme od imidazolu odvodiť biologicky a terapeuticky dôležité purinové látky. Z derivátov triazolu má význam strumigénny a karcinogénny aminotriazol, z derivátov tetrazolu je zaujímavý pentylentetrazol (Cardiazol) s mohutným analeptickým účinkom. Piperidin má okrem lokálneho účinku, daného jeho bezicitou, i celkový účinok, vystupňovaný u jeho jednoduchého alkylderivátu (2-propylpiperidin = alkaloid koniin). Piperidinové jadro sa vyskytuje v rade liekov (pempidin, metylpenidat, petidin), môžeme od neho odvodiť aj morfinan, základ veľmi účinných morfinových alkaloidov a látok s podobným účinkom. Pyridin je priemyselne dôležitou látkou a jeho účinky, v prvom rade účinky neurotoxické, robia z neho látku dôležitú i z hľadiska priemyselnej toxikológie. Podobné účinky ako pyridin majú aj jeho homology (pikolin, lutidin, aldehydin a i. ). Pyridinové jadro sa vyskytuje v rade fyziologicky (napr. nikotínamid), farmakologicky (napr. isoniazid) i toxikologicky (napr. nikotín) dôležitých látok. Svojrázne postavenie majú v toxikológii niektoré herbicídy na báze bipyridínia (napr. paraquat), vyvolávajúci prognosticky veľmi vážnu pľúcnu fibrózu. Od chinolínu sa odvodzuje množstvo alkaloidov a syntetických liekov s pestrými účinkami. Lieky tejto skupiny môžu mať lokálny dráždivý účinok (napr. lepidin), môžu vyvolať zmeny v očnej šošovke a poškodiť sietnicu (napr. chinolin), viesť k methemoglobinémii a hemolýze (napr. 8-hydroxychinolin),môžu byť hepatotoxické
(napr. cinchophen), nefrotoxické (napr. chlorochin), môžu vyvolávať poškodenie ganglií mozgových nervov a optického traktu (napr. plazmocid), môžu byť karcinogénne (napr. 4-nitrochinolin-N-oxid) aj teratogénne (napr. chlorochin). Miestne i celkové účinky má aj akridin a jeho deriváty, medzi dusíkatými heterocyklami, ktoré sú štruktúrou podobné karcinogénnym kondenzovaným uhľovodíkom, existuje aj skupina veľmi účinných karcinogénov. Jadro s dvomi dusíkmi v šesťčlennom kruhu (pyridazin, pyrimidin, pyrazin, ich hydrogenované deriváty – piperazin a i – a od nich odvodené kondenzované systémy –
- cinnolin, ftalazin, chinazolin, chinoxalin, pteridin a i) má rovnako veľmi mnoho látok, ktoré majú pre farmakológiu a toxikológiu význam. Nachádzame tu anthelmintiká (napr. piperazin), antituberkulotiká (napr. pyrazinamid), antihypertenzíva (napr. pyrimethamin), ale aj hypnotiká (napr. methachalon) a stretávame sa u nich s veľmi rozdielnymi „hlavnými“ a s veľmi pestrými „vedľajšími“ účinkami. Účinky agrochemikálií, ktoré je nutné do tejto skupiny zaradiť (crimidin, bromacil, triforin, pyrazon, enthrymol a i) sú tiež rozdielne (rodenticídy, herbicídy, fungicídy a i), účinky na človeka nie sú však tak výrazné ako pri liekoch a väčšinou nie sú tak dobre známe. Z derivátov triazenu je pre priemyselnú toxikológiu najzaujímavejšia bizardná trhavina hexogén. Po profesionálnej expozícii môže dôjsť k otrave so záchvatmi, ktoré sa veľmi podobajú epileptickým záchvatom. Početná skupina derivátov symetrického triazinu, ktoré majú použitie ako agrochemikálie (simazin, atrazin, prometon a i) je v praxi dosť často príčinou vyrážok, ich celkový účinok nie je výrazný. Sedemčlenný kruh s jedným dusíkom je v priemyselne významnom kaprolaktámu, ktorý často spôsobyje problémy svojim miestnym účinkom, a ktorému sú pripisované i niektoré celkové účinky, ďalej vo veľmi často užívanej (i smutne zneužívanej) tricyklickej antidepresívnej látke, v imipramíne. V ešte širšom okruhu používaných anxiolyticky, myorelaxačne až hypnoticky pôsobiacich liekoch benzodiazepinové rady (diazepam, nitrazepam a i) je sedemčlenný kruh s dvoma dusíkmi. Ich účinok je dosť podobný účinkom barbiturátov. Naviazaním nitroskupiny na dusík heterocyklických kruhov vznikajú mimoriadne nebezpečné karcinogény. Vzhľadom k tomu, že k takejto nitrosácii dochádza v niektorých prípadoch ľahko, vzhľadom k veľmi častej prítomnosti dusikatých heterocyklov v liekoch a v agrochemikáliách a k stále rastúcej spotrebe týchto látok je to skutočnosť, ktorej je potrebné venovať pozornosť. Kvartérne bázy dusíkatých heterocyklov sú svojimi účinkami podobné kvartérnym amóniovým bázam. Z dlhého radu heterocyklických zlúčenín s kruhom obsahujúcim kyslík aj dusík, rekratujú sa rovnako početné lieky, agrochemikálie, ale aj krátky produkované priemyselne vo väčšom meradle a užívané ako rozpúšťadlá, emulgátory, alebo vychádzajúce látky k ďalším syntézam (napr. morfolin). Päťčlenný kruh (oxazol a isoxazol, resp. nasýtený oxazolidin a isoxalidin) je základom často užívaného antiepileptika trimethadionu, ktorý má početné vedľajšie účinky, vo vyšších dávkach neurotoxického antituberkulotika cykloserínu i iných liekov a niektorých agrochemikálií (hymexazol, drazoxolon, dichlozolin a i). Do tejto skupiny patrí aj karcinogénny 2-oxazolidinon a veľmi toxický pantherin. Morfolin s šesťčlenným kruhom je silne bázický a má výrazné lokálne dráždivé účinky, značný dráždivý účinok majú aj niektoré jeho deriváty. Formálne sa dá od morfolinu odvodiť až príliš známy a užívaný (i zneužívaný) fenmetrazin. Sedemčlenný kruh s kyslíkom a dusíkom je základom „policajnej“ slzotvornej látky CR. Etylénoxid
Oxirán
1,2-epoxyetán
Ethox
(Karboxyl je zmesou 10% etylénoxidu a 90% oxidu uhličitého)
C2H4O m.h. 44 (1 mg /l = 556 ppm, 1 ppm = 1,80 mg/m3)
P, b.v. 10 0C.
Etylénoxid je veľmi reaktívnou látkou a jeho účinky, ktorým bola venovaná značná výskumná pozornosť, sú mnohostranné. Má výrazné lokálne dráždivé účinky, narkotický účinok, celkový toxický účinok, pre ktorý je charakterizovaný ako „protoplazmatický jed“. Môže byť príčinou vzniku alergických chorôb, je mutagénny a podozrivý z karcinogenity. Akokoľvek je etylénoxid veľmi používanou látkou, prípady otráv u ľudí sú popisované len ojedinele. Medzi údajmi rôznych prameňov sú pri popise účinky na človeka značne rozdielne a zrejme dosť sú tieto účinky niekedy zmiešavané s výsledkami pokusov na rôznych druhoch zvierat, ktoré sa i vzájomne dosť líšia. Ako príznaky akútnej otravy sa uvádzajú bolesti hlavy, zvracanie, dyspnoe, príjem a lymfocytóza. Narkotický účinok sa môže pri expozícii veľkých koncentrácií prejaviť veľmi rýchle a priviesť smrť z depresie centrálnej nervovej sústavy a zastavenia dýchania, pri menšej záťaži sa prejaví narkotický účinok neskôr závrate a zvracanie. Podľa iných údajov je rýchla smrť obvykle dôsledkom edému pľúc a pozdejšie je spôsobená sekundárnou infekciou pľúc. Môžu sa prejaviť známky porušenia srdečnej činnosti a za niekoľko dní po expozícii účinok hepatotoxický a nefrotoxický, inde sa poškodenie pečene, ľadvín, myokardu a tvorby krvi etylénoxidom u človeka popiera. Etylénoxid dráždi hlavne nosovú sliznicu, bezprostredné podráždenie nie je vždy dosť dobrým varovným znamením – i po expozíciách, ktoré sa dobre znášajú, môže po niekoľkých hodinách latencie dôjsť k edému pľúc. Tekutý etylénoxid spôsobí pri vniknutí do oka ťažké podráždenie a poškodenie rohovky, oči dráždia aj vyššie koncentrácie plynu. Kožu kvapalný etylénoxid poškodzuje pri neveľkom kontakte len nepatrne (môžu vzniknúť omrzliny), ale ďalší kontakt môže viesť k tvorbe pľuzgierov i k hlbokému poškodeniu, ktoré sa môže manifestovať až za niekoľko hodín po expozícii. Môže senzibilizovať. Etylénoxidom sterilizovaný materiál môže viesť pri kontakte s krvou k hemolýze a ak obsahuje taký materiál chlór (napr. PVC), môže vznikať etylénchlórhydrin. Kožou sa oxirán vo väčšej miere nevstrebáva. Pri chronickej otrave sa popisuje hlavne v ruských prameňoch rad dosť pestrých, predovšetkým neurologických príznakoch a niektoré z nich sa podľa týchto údajov vyskytujú i pri subakútnej a akútnej otrave, malátnosť, poruchy spánku, bolesti nôh, objektívne oblanenie reakcie zreníc na svetlo, zlá mimika a monotónna reč, zníženie šľachových reflexov a niekedy výskyt patologických reflexov, akrocyanóza, trasenie prstov a známky vegetatívnej dystónie. Podľa iných údajov nie je chronická otrava etylénoxidom u človeka známa. Koncentráciu 250 ppm je možné vdychovať niekoľko hodín bez následkov, koncentráciu 3000 ppm najviac jednu hodinu a koncentrácia 50 000 – 100 000 ppm môže spôsobiť smrť v priebehu niekoľkých minút. U osôb pracujúcich dlhšie ako 10 rokov v koncentráciách 5 až 10 ppm neboli zistené žiadne známky poškodenia zdravia. Karcinogenita etylénoxidu je považovaná za neistú. RoDL(?)=0,33 g/kg, RrCL4=1462 ppm, MrCL4=836 ppm, CrCL4=960 ppm,
RLr-mutagen.
taIRItatde+&censyt++:aleged+++mutagen+++ Pa:CD
Propylénoxid
Metyloxirán
1,2-epoxypropán
C3H6O m.h. 58 (1 mg/l=422 ppm,
1 ppm=2,37 mg/m3)
K, b.v. 34 oC.
Propylénoxid má primárny lokálny dráždivý účinok, mierny depresívny účinok na centrálnu nervovú sústavu a charakterizuje sa ako mierny protoplazmatický jed. Kožou sa väčšinou mierne nevstrebáva. Je karcinogénny. Cítiť je asi od koncentrácii 200 ppm. RoDL=0,93 g/kg, RrCL1-7200 ppm, RrCL4-3600 ppm, CrCL4-2005 ppm, Oe=5,
Rs-kcrgen.
ta: IRItatr+++?krcgen Pa:CD
Glycidol
Glycid
C3H6O2 m.h. 74 (1 mg/l = 330 ppm,
1 ppm = 3,03 mg/m3)
K, b.v. 160 oC.
Centrálnu nervovú sústavu najprv stimuluje a potom deprimuje. Perorálne aplikácie veľkých dávok vyvoláva u zvierat stres, inhalácia pár vedie k príznakom dráždenia respiračného systému, k emfyzému a pneumónii. Päťdesiatkrát opakovaná expozícia koncentrácie 1,2 mg/l po 7 hodín denne u krysí neviedla k príznakom otravy. Ani opakované intramuskulárne aplikácie neovplyvnili u krysí tvorbu krvi. Kontakt s kožou môže spôsobiť až narkózu, dráždi sliznice. Je mutagénny. RoDL=0,85 g/kg, RrCL8-580 ppm, MrCL4=1,4 mg/l, Od=4, Oe=7.
ta:CENsex+IRITatd+++?mutagen Pa:CD
Glycidaldehyd
Formyloxirán
2,3-epoxypropiónaldehyd
GDA
C3H4O2 m.h. 72 (1 mg/l = 340 ppm, 1 ppm = 2,94 mg/m3)
K, b.v. 112 oC.
Na centrálnu nervovú sústavu pôsobí stimulačne, vedie až ku kŕčom, spôsobuje miózu a slinotok (cholinergické pôsobenie), poškodzuje tvorbu krvi a má výrazný lokálny dráždivý účinok. Opakované inhalačné expozície (240 mg/m3 4 hodiny denne) viedli pri krisiach k poškodeniu pečene (nekrózy), sleziny (abscesy), ľadvín (dystrofické zmeny v kanáloch) a krvotvornej kostnej drene. Podľa výskumov Amosovho testu je mutagenita glycialdehydu 20-krát až 50-krát silnejšia ako mutagenita diglycidyléteru a diepoxybutánu. Pre ľudí je päťminútový pobyt v koncentrácii 3 mg/m3 spojený len s miernymi prejavmi dráždenia očí a nosovej sliznice, v koncentráciách 7,4 a 30mg/m3je dráždenie značné a pre časť dobrovoľníkov bolo neznesiteľné, u niektorých mala expozícia za následok nepríjemné pocity na hrudníku a bolesti hlavy, pri 60 mg/m3 boli stisky vystupňované a pre veľkú časť exponovaných bola táto koncentrácia neznesiteľná. Pri vniknutí do očí môže glycilaldehyd spôsobiť ťažké poškodenie. HrCT(iritat)-5 ppm, RoDL-0,05 g/kg /388/-0,23 g/kg, RrCL4-251 ppm, OcDL-0,20 g/kg,
Od-3 až 4, RsMs-krcgen.
ta:ZYXterc+iritat++aleged+++?myelot+++mutagen+++krcgen Pa: CE
Butylénoxid
Etyloxirán
1,2-epoxybután
C4H8O2 m.h. 72 (1 mg/l = 340 ppm,
1 ppm = 2,94 mg/m3)
K, b.v. 62 oC.
Technický produkt je zmesou 1,2-epoxybutánu (80-90%) a 2,3-epoxybutánu. Pary butylénoxidu dráždia horné i dolné dýchacie cesty, vo vysokej koncentrácii majú narkotický účinok. Vstrebáva sa kožou. U človeka vyvoláva nepríjemné pocity a to aj v koncentráciách nižších ako 1200 mg/m3. RoDL-1,41 g/kg, RrCL4-4000 ppm, OeDL-2,10 ml/kg, Od=1, Oe=4.
(zmes izomérov) RoDL-0,5 g/kg
Butadiendiepoxid
1,2,3,4-diepoxybután
C4H6O2 m.h. 86 (1 mg/l = 284 ppm,
1 ppm = 3,44mg/m3)
K, b.v.
138 oC, q:SSS.
Má veľmi výrazný dráždivý účinok, u zvierat bol zistený rádiomimetický účinok, teda účinok myelotoxický, mutagénny a karcinogénny. Vstrebáva sa aj nepoškodenou kožou. V koncentrácii 1 ppm nie je cítiť, v koncentrácii 5 ppm je po piatich minútach sotva rozoznateľný, koncentrácia 11,7mg/m3 spôsobuje u človeka cítiteľné a koncentrácia 35 mg/m3 prudké podráždenie očí a nosovej sliznice.
Diglycidyléter
Má depresívny účinok na CNS. Každodenné štvorhodinové inhalačné expozície koncentrácie 16 mg/m3 viedla za mesiac u myší k leukopénii a poruchám funkcie kostnej drene, rovnako opakovaná perkutálna aplikácia poškodila u myší tvorbu krvi. Pri psoch, králikoch a myší mala i.m. a i.v. aplikácia za následok jeden alebo niekoľko z týchto príznakov: leukopénia, relatívna lymfopénia alebo neutropénia, hypoplazia drene, úbytok lymfoidného tkaniva. U ľudí vyvolal styk s kožou pomaly sa hojace poleptanie. Pary dráždia oči a dýchacie cesty. Inhalačne je najjedovatejší z bežných glycidyléterov. Je mutagénny.
Butylglycidyléter
Má depresívny účinok na CNS a po perorálnej aplikácii veľkých dávok bolo u myší zistené malé poškodenie pečene, podľa iných nálezov i poškodenie ľadvín. Pri styku s látkou sa vyskytli alergické kožné choroby. Inhalačne je najmenej jedovatý z bežných glycidyléterov. Je mutagénny.
Etylénglykoldiglycidyléter
Po perorálnej aplikácii vyšších dávok bola u myší spozorovaná malátnosť, cyanosa, pozdejšie alebo po vysokých dávkach dyspnoe, kŕče a uhynutie zástavou dychu. Po opakovanej aplikácii boli objavené dystrofické zmeny v pečeni a degeneratívne zmeny v ľadvinách. Má lokálny dráždivý účinok a vstrebáva sa kožou.
Dieldrin
Má stimulačné a neskorši depresívny účinok na CNS. Po jednorázovej aplikácii boli u myší nezávisle od druhu aplikácie zistené dystrofické zmeny v mozgovej kôre a v nucleus caudatus. Veľká jednorázová expozícia vyvoláva u človeka kŕčový záchvat, ktorý sa môže niekoľkokrát opakovať, postihnutý to však prežije, zotavenie je pomerne rýchle a nezostávajú následky. Epileptiformné kŕče sa môžu dostaviť náhle bez väčších predchádzajúcich problémov. Sú popísané početné prípady otráv, ktoré sa začali prejavovať za niekoľko dní alebo týždňov po začiatku práce spojenej s veľkou expozíciou dieldrinu. Príznakom boli v ľahších prípadoch bolesti hlavy, závrate, žalúdočné nevoľnosti a zvracanie, v ťažších prípadoch kŕče spojené so stratou vedomia, trvajúce minútu až dve hodiny a opakujúce sa aj niekoľkokrát denne. EEG javil zmeny poruchy kmeňa. Dieldrin je nefrotoxický a mierne hepatotoxický. Podľa Amesovho testu nie je mutagénny. Dobre preniká kožou (na rozdiel od DDT preniká kožou aj sama nerozpustená substancia!), ale nedráždi ju. Jeho karcinogenita sa niekedy popiera. Za odhad prijateľnej dennej dávky (ADI) pre človeka bolo stanovených 0,0001 mg/kg.
Endrin
Má kvalitatívne obdobné účinky ako dieldrin, je však podstatne účinnejší. Je opísaná hromadná otrava po užití pekárenských výrobkov z múky, ktoré boli behom transportu kontaminované endrinom. Za niekoľko hodín po požití sa dostavili prvé príznaky (slabosť, nevoľnosť, obvykle bez zvracania, niekedy poruchy sluchu, dezorientácia, v niektorých prípadoch agresivita), asi polovica (30 z 59) otrávených potom mala epileptické kŕče s poruchami vedomia medzi záchvatmi. Ku kŕčovým záchvatom dochádzalo často i náhle bez predchádzajúcich príznakov otravy. Skoro po záchvate bol neurologický nález (okrem EEG) normálny, v niektorých prípadoch pretrvávala slabosť, nespavosť, nechuť do jedla a bolesti hlavy ešte dva až štyri týždne po otrave. Podľa prepočtu vyvolávala jediný záchvat kŕčov u dospelého dávka asi 0,20 – 0,25 mg/kg a opakované záchvaty dávka asi 1 mg/kg. Rozdiely v citlivosti jednotlivcov boli zrejme značné. Status epilepticus a hypertermia sú pri otrave signum mali ominis. O karcinogénnom účinku endrinu u zvierat sú väčšie pochyby než o účinku dieldrinu. Rýchlo sa metabolizuje a vylučuje.
Tetrahydrofurán
Tetrahydrofurán má narkotický účinok, pri inhalácii pár dochádza k narkóze pomalšie než po éteri, ale trvá dlhšie. Opakovaná inhalačná expozícia vedie u zvierat, zvlášť u mačiek, k poškodeniu ľadvín a pečene. Pary pôsobia lokálne dráždivo, kvapalina podľa niektorých údajov kožu zreteľne dráždi, podľa iných kožu primárne nedráždi ani nesenzibilizuje a usudzuje sa , že na vyrážkach, ktoré boli po kontakte s tetrahydrofuránom pozorované, majú vinu skôr sprevádzajúce peroxidy než sám tetrahydrofurán.
P- dioxán
Dioxán má narkotické , nefrotoxické a hepatotoxické účinky, lokálne dráždi a u zvierat bol dokázaný jeho kancerogénny účinok. Nefrotoxický a hepatotoxický účinok bol zistený. Po opakovanej perorálnej aplikácii dioxánu u psov, po inhalačnej, intravenóznej a perkutálnej aplikácii pri králikoch. U zvierat bola objavená hydropická degenerácia točených ľadvinových kanálikov, vedúca k ich blokáde a degeneratívna zmena v pečeni. Usudzuje sa zvlášť na poruchu metabolizmu glykogénu. Po inhalačnej expozícii vysokou koncentráciou boli u zvierat objavené známky dráždenia dýchacích ciest, pneumónie až edém pľúc. Je opísaných niekoľko prípadov inhalačných otráv u ľudí, niektoré z nich končili smrťou. Došlo k ním skôr po niekoľkokrát opakovanej väčšej expozícii, než po dlhej profesionálnej expozícii pomerne nízkou koncentráciou a nepovažujú sa preto väčšinou za otravy chronické. Ani dráždivé, ani narkotické účinky dioxánu nie sú tak výrazné, aby ich bolo možno považovať za varovanie pred expozíciami, ktoré majú za následok poškodenie pečene a ľadvín. Stupeň poškodenia ľadvín rozhoduje o ďalšom živote. Pri ťažkých otravách mali postihnutí žalúdočné problémy, u niektorých bola zväčšená pečeň a neutrofília potom sa prejavili známky poškodenia funkcie ľadvín. Nebol pozorovaný icterus, hoci boli v prípadoch, ktoré končili smrťou objavené nie len nekrotické zmeny v kôre ľadvín ale aj nekróza centrálnych častí pečeňových lalôčikov. Koncentrácia 200 ppm je len slabo cítiť, 300 ppm trochu dráždi neadaptované osoby, 1600 ppm okamžite zreteľne dráždi oči a nosovú sliznicu a 5500 ppm vedie k popáleniu hrdla. Je opísaná smrťou končiaca otrava po týždni práce v priemernej koncentrácii dioxánu 470 ppm , je však možné, že dochádzalo i k vstrebávaniu látky kožou. Kožou sa totiž dioxán dobre vstrebáva.
Pyrol
Celkový i lokálny účinok pyrolu je pomerne malý. Ústredné nervstvo najprv dráždi a potom ochromuje. Pary majú narkotický účinok a vyvolávajú zvýšenie teploty, podľa iných údajov pyrol telesnú teplotu znižuje. Intraperitoneálna aplikácia (nie iné spôsoby aplikácie!) vedie u psov ku kŕčom a k poškodeniu pečene. Injekčná aplikácia spôsobuje u cicavcov odfarbenie moču. U exponovaných ľudí nebolo spozorované žiadne lokálne ani celkové pôsobenie.
Aminofenazon
Nazýva sa aj amidopyrin alebo aminopyrin. Je od konca minulého storočia veľmi často používaný ako osvedčené antipyretikum a analgetikum v dávkach 0,3 – 0,5 g. Vysoké dávky spôsobujú kŕče, dospelých môže usmrtiť požitie 8-10 g, deti sú citlivejšie než by odpovedalo ich telesnej hmotnosti. Po kratšom i dlhšom užívaní sa môžu náhle objaviť príznaky idiosynkrázie. Sú známe početné prípady granulocytopénie až agranulocytózy, trombopenické purpury a aplastické anémie.
Podľa ruských údajov sa sťažujú pracujúci pri výrobe amidopyrínu na únavnosť, podráždenosť, plačlivosť, na poruchy spánku bolesti srdca a žalúdku, na zlú chuť do jedla, pálenie záhy, závrate, zvracanie a zápchu.
Pri vyšetrení sa zistili temné srdcové ozveny, choroby pečene (hepatitídy) a hematologické zmeny – zníženie počtu erytrocytov, retikulocytov a obsahu hemoglobínu, zvlášť výrazne bol znížený počet leukocytov s relatívnou aj absolútnou neutropéniou a niekde s vyšším počtom tyčiek. Po expozícii vyššími koncentráciami prachu amidopyrínu bolo spomalené dozrievanie neutrofilov zvlášť zreteľné.
Pyridin
Azin
Pyridin má lokálny dráždivý účinok a celkový účinok hlavne neurotoxický, ktorý sa pričíta jeho zásahu do funkcie tiamínu.
Akútna otrava sa po užití prejavuje najprv príznakmi podráždenia tráviaceho systému, zvracaním a hnačkou. Skoro sa pričleňujú známky celkového pôsobenia, tvár očervenie, tep sa zrýchli a otrávený trpí bolesťami hlavy. Po veľkých dávkach prichádza vysoká horúčka, delírium a môže dôjsť k smrti edémom pľúc. Príznaky celkového účinku sú zreteľné už po užití 2-3 ml pyridinu, lebo sa dobre vstrebáva z tráviaceho ústrojenstva. Pri akútnej inhalačnej otrave sú známky dráždenia dýchacích ciest, pálenia v hrdle, kašeľ, slzenie podráždených očí. V ľahkých prípadoch môže byť eufória nasledovaná útlmom a nevoľnosťami. V ťažších dochádza rýchle k prevládnutiu príznakov tlmenia CNS, k poruchám vedomia niekedy so spontánnym odchodom moču a stolice, pozdejšie k nespokojnosti, k tonickým kŕčom a k výdatnému zvracaniu. Začiatočné prejavy dráždenia môžu chýbať po inhalačnej expozícii môže byť latencia niekoľko hodín, po ktorých ihneď prevažujú prejavy útlmu CNS. Krvný tlak je znížený, tento účinok pyridínu nebol však experimentálne u psov dokázaný. V krvi sa nachádza obyčajne zvýšený počet erytrocytov aj leukocytov, v
diferenciálnom obraze posun vľavo, podľa iných údajov leukopénia a eozinofília. Keď prekoná postihnutý kritické štádium je zotavený rýchle, otrava môže však niekedy zanechať ako následok zníženie sluchovej a zrakovej schopnosti. Chronická otrava sa opisuje dosť pestro a často nie príliš určito. Jej príznakmi sú slabosť, poruchy spánku, závrate, bolesti hlavy, zažívacie problémy, triaška, ale i ataxia, poruchy chôdze, hemiparézy, obrny okohybných svalov, lícneho nervu, poruchy sluchu, mystagmus, epileptické kŕče. Objektívne je nachádzaná anémia, hypotenza, akrocyanóza, zníženie brušných reflexov a známky polyneuritídy. U zvierat je po opakovanej perorálnej aplikácii pyridínu opísané poškodenie pečene a ľadvín a aj u osôb, ktoré užívali denne 1,8- 2,5 ml pyridínu počas až dvoch mesiacov, (ako antiepileptikum) došlo k vážnemu ochoreniu pečene a ľadvín. Ojedinele sa pyridinu prisudzuje vznik záduchy, ale inhalácia pyridinových pár bývala predpisovaná i ako liek proti asthma bronchiale. Po prerušení expozície sa upravujú známky chronickej otravy rýchle a dobre. Kožu pyridin dráždi a spôsobuje jej zvýšenú citlivosť na svetlo. Podľa ojedinelej zmienky sú po práci s pyridinom časté ekzémy, podľa iných údajov je jeho úloha v tomto smere nejasná. Kožou sa podľa niektorých prameňov nevstrebáva, podľa iných vstrebáva. Pyridin je cítiť od koncentrácie 1 ppm, v koncentrácii 10 ppm obťažuje, prejavy chronickej otravy boli popísané po dlhej expozícii v koncentráciách 2-12 ppm alebo 15-330 ppm.
Piperazin
Má u cicavcov veľmi slabý kurariformný účinok, u červov sa prejavuje tento účinok veľmi výrazne, a je preto používaný ako akaricid v najvyššej jednotlivej dávke 0,5 g a dennej 1,5 g. Po užití veľkých dávok (solí) sa vyskytli vedľajšie reakcie: zvracanie, hnačky, sčervenanie kože, svalová slabosť, triaška až kŕče. Roztoky bázy sú silno alkalické a môžu poškodiť oči aj kožu. U zdravotníkov, ktorí prichádzali do styku s piperazínom boli pozorované ekzémy, na morčatách nebola senzibilizácia piperazínom dokázaná.
Nitrozepam
Oproti diazepamu má výrazné hypnotické účinky a užíva sa v dávkach 5-20 mg p.o. Pri akútnej intoxikácii sú hemodynamické , respiračné a metabolické prejavy, ale ani dávky. Okolo 0,5 g nemusia viesť k nebezpečnej otrave. Môže vyvolať anafylaktickú reakciu. Maximálna jednotlivá dávka je 10 mg.
Diazepam
Valium
Diazepam účinkuje podobne ako barbituráty na rozdiel od fenothiazinových derivátov tlmí ich strychnínové kŕče, proti barbiturátom nevzniká tak ľahko návyk a je väčšie rozmedzie medzi toxickou a terapeutickou dávkou. Ako anxiolytikum a myorelaxan sa užíva v dávkach 4-30 mg denne. Vysoké dávky vyvolávajú malátnosť, žalúdočné nevoľnosti ataksiu, niekedy paradoxnú vzrušenosť, inokedy prchavé vyrážky. Podobne ako u iných Benzodiazepínových látkach dochádza pri súčasnom konzumovaní alkoholu k veľmi nepríjemným reakciám. Dochádza k návyku, abstinenčné príznaky môžu byť vážne: vzrušenosť, halucinácie, kŕče. Maximálna jednotlivá dávka býva 15 mg.
Morfolin
Tetrahydro-1,4-oxazin
Morfolin reaguje silnoalkalicky a kvapalina aj pary dráždia sliznice aj kožu. Po perorálnej aplikácii došlo u zvierat k poškodeniu sliznice tráviaceho ústrojenstva, boli nájdené aj poškodenia pečene (nekróza) a ľadvín (degeneratívne zmeny kanálikov). Veľká inhalačná záťaž vyvolala až edém pľúc. Zmeny v pečeni a ľadvinách možno zistiť pri perorálnej, perkutálnej a pri inhalačnej expozícii, pri inhalácii k ním však dochádza najskôr po expozícii takými koncentráciami, ktoré však veľmi výrazne dráždia a pri perorálnej aplikácii je hepatotoxický účinok morfolinu menší ako pri vdychovaní pár. Kvapalina môže pri styku s kožou spôsobiť až nekrózy, pretože morfolín sa kožou dobre vstrebáva. I zriedené roztoky pôsobia dráždivo svojou alkalitou, po 30-krát každodennej opakovanej aplikácii neutralizovanej látky na kožu morčiat bolo výsledkom len zhrubnutie kože. U ľudí boli po profesionálnej expoyícii pozorované známky dráždivého účinku pár – koncentrácia 12000 ppm dráždi výrazne – a dráždenie kože, nie však príznaky celkového účinku, žiadne chronické otravy.
