S objavom nových prvkov súviselo aj určovanie ich relatívnych atómových hmotností a skúmanie ich typických reakcií. Chemici zisťovali, že niektoré prvky majú podobné vlastnosti. Prvé pokusy zoradiť prvky mali:
Johann Döbriener – predniesol svoju teóriu o triádach prvkov (skupiny s tromi prvkami) – napr. jednu triádu tvorili Li, Na, K, ktoré reagujú podobným spôsobom (1817)
A.E.B. de Chancourtois – telurická skrutka (1862)
J.A.R Newlands – zákon oktáv (1864)
Dmitrij Ivanovič Mendelejev - zistil, že pri zoradení prvkov podľa vzrastajúcej atómovej hmotnosti sa vlastnosti prvkov pravidelne (periodicky) opakujú. Pričom musel v niektorých prípadoch urobiť výnimku a zaradiť ťažší prvok pred ľahší. V roku 1869 vyslovil periodický zákon, formulovaním ktorého sa vyjadrila prirodzená súvislosť medzi prvkami a tá skutočnosť, že počet prvkov a ich vlastnosti nie sú náhodné, ale zákonité. Upresnil sa tým pojem chemický prvok, čo súviselo s vývinom teórie štruktúry atómu. Ukázalo sa, že atómy, ktoré tvoria chemické prvky, nie sú ďalej nedeliteľné, ba dokonca, že atómy toho istého prvku nemusia mať všetky vlastnosti totožné. Táto periodicita vlastností prvkov je priamo podmienená práve periodicitou vo výstavbe vonkajších elektrónových vrstiev ich atómov pri narastaní počtu elektrónov. Moderná teória štruktúry atómu odkryla veľký fyzikálny význam periodického zákona a ukázala, že tento zákon je priamym dôsledkom zákonitostí v štruktúre atómov jednotlivých prvkov.
Ďalšie významné obdobie periodického zákona súviselo so zistením, že periodické vlastnosti prvkov závisia nie priamo od relatívnej atómovej hmotnosti, ale od atómového (dnes protónového) čísla, ktoré jednoznačne určuje umiestnenie každého prvku v periodickej sústave a možno ho presne zistiť z charakteristického röntgenového spektra prvkov. Mendelejevom zistená periodická závislosť vlastností prvkov od relatívne atómovej hmotnosti súvisí s tým, že náboj jadra, počet protónov a hmotnosť jadra určená súhrnným počtom protónov a neutrónov sa menia takmer proporcionálne (úmerne, pomerne). Uvedené poznatky síce spresnili formuláciu periodického zákona, avšak základná myšlienka vyslovená Mendelejevom, zostala v podstate nezmenená. Ukázalo sa, že sú pravdivé slová Mendelejeva: ".. periodickému zákonu v budúcnosti nehrozí zánik, ale len dobudovanie a vývin". V roku 1869 publikoval periodickú tabuľku prvkov, ktorá je grafickým vyjadrením periodického zákona.