V starých listinách je možné nájsť veľké množstvo podôb názvu mesta – napr. Eperies, Apprias, Operiasz. Názov Pressow sa v nich po prvýkrát objavuje v r. 1539.

Jednou z najdôležitejších mestských výsad bolo právo postaviť si hradby. Opevnenie bolo nutné na obranu majetku a života mešťanov.

V 16. a 17. storočí došlo v Uhorsku k udalostiam, ktoré poznačili aj ďalší rozvoj Prešova. Boli to turecký vpád, zápas o trón, šíriaca sa reformácia a protihabsburské povstania. Prešov si upevnil postavenia v Pentapolitane a stal sa najvýznamnejším strediskom v Šarišskej stolici. No časté vojenské akcie pustošili mesto a vyčerpávali mestskú pokladnicu. Cisárske vojská nesmierne krutým spôsobom potrestali mesto za pomoc Thokolyho povstaniu, keď v r. 1687 bolo pod vedením Antonia Caraffu odsúdených na smrť a postupne popravených 24 popredných prešovských mešťanov. Táto udalosť vošla do dejín pod názvom „prešovské jatky“. Ďalšou katastrofou, ktorá postihla Prešov bol mor (1711) a veľké požiare (1711 a 1720).

V neďalekom Solivare sa od r. 1572 začína rozvíjať hlbinná ťažba kamennej soli a vznikla osada Soľná Baňa. Na začiatku 18. st. sa mesto ocitlo v ekonomickej kríze. Prešov získal v r. 1647 novú administratívnu funkciu, lebo tu bolo prenesené sídlo Šarišskej stolice zo Šarišského hradu. V 16. a 17. st. sa stal Prešov aj významným kultúrnym a vzdelávacím centrom. Mestská škola tu existovala už v 15. storočí a neskôr nadobudla charakter gymnázia.

Hospodársky rozmach Prešova v 16. st. sa odrazil na vzraste počtu jeho obyvateľov. V meste žilo asi 5 500 ľudí a ich počet naďalej vzrastal. Napriek nepriaznivým spoločenským pomerom, vysokým daniam a zhoršeným podmienkam rozvoja výroby a obchodu bol Prešov ešte v 60. rokoch 17. st. prosperujúcim mestom. No vojenské udalosti, mor, požiare mali za následok nesmierne schudobnenie a rapídny úpadok obyvateľstva. V 18. st. ich bolo sotva 3 000. Národnostná štruktúra sa oproti predchádzajúcemu obdobiu veľmi nezmenila. Najvýznamnejšou a najpočetnejšou skupinou stále zostávali Nemci. Prudko vzrástol aj počet Maďarov. V tomto období sa v meste usadzovali aj cigáni, vo vnútri mesta však bývať nesmeli. V Prešove žili v menšom počte i mešťania inej národnosti, ako Poliaci, Taliani, Rusi a českomoravský pobielohorskí exulanti.

Do druhého desaťročia 18. st. vstupoval kedysi bohatý Prešov vo veľmi žalostnom stave. Žiadne mesto na Slovensku ešte nepostihla takáto hlboká kríza. Bolo koniec mestu, ktorý sa označoval ako „Malá Viedeň“. Pomaly, ale isto znovuzrodenie mesta naberalo vzrast po vyše dvoch desaťročiach. Nový názov „Atény nad Torysou“ nadobúdalo mesto v druhej polovici 19. st. pre vysokú úroveň kultúry, vzdelanosti a školstva.

Dnes je Prešov administratívnym, hospodárskym a kultúrnym centrom Šariša. Prešov je pre návštevníkov príťažlivý bohatstvom historických pamiatok, ktoré sú sústredené v historickom jadre mesta a predovšetkým s výnimočne bohatou históriou svojho vzniku.