V januári 1904, po ďalších prípravách povstali Hererovia pod vedením vrchného náčelníka Samuela Maharera, pobili nemeckých farmárov a obchodníkov na svojom území, zničili telegrafné vedenie a železnicu a obľahli nemecké posádky v niektorých miestach. Situácia kolonizátorov bola na určitú dobu veľmi kritická a ani rýchlo vypravené posily námornej pechoty nemali valný úspech a utrpeli vážne straty. Až príchod dvadsať tisícovej armády pod velením generála von Trothy v marci 1904 umožnil kolonizátorom poraziť Hererov v bitke o Onyatiu a v auguste ich obkľúčili v pohorí Waterberg. Nemecké vojsko so počínalo s neuveriteľnou krutosťou, zabíjalo Hererov, nerobilo rozdiel medzi mužmi a ženami. Z obkľúčenia sa dostala len niekoľkotisícová skupina, ktorú Maharero previedol cez púšť do Bečuánska, pričom veľká časť Hererov zomrela od hladu, smädu a vysilenia. Po porážke boli zvyšní Hererovia (väčšinou ženy a deti) nahnaní do koncentračných táborov a potom pridelení na práce osadníkom. Počas vojny a tesne po nej zomrelo asi 60 000 Hererov (z odhadovaných 90 000 celkovo), ich územie bolo zabrané, dobytok zabavený a rozdelený medzi kolonistov a bolo im zakázané v budúcnosti chovať akýkoľvek dobytok.
Hererovia viedli boj samostatne, pretože Khoinovia, ich tradiční nepriatelia sa odmietli k nim pripojiť. Až po likvidácií hererského povstania chopili sa Khoinovia pod vedením Hendrika Witbooiho zbraní v južnej časti krajiny. Hlavné boje prebiehali v rokoch 1904-1905 a skončili smrťou Witbooiho. Khoinovia nato prešli k partizánskej vojne, ktorú viedol J. Morenga a spôsobili nemeckému vojsku vážne straty. Až keď padol Morenga, vzdal sa aj zbytok Khoinov. Nemci s nimi naložili podobne ako s Herermi; zabavili im pôdu a dobytok a zvyšných Khoinov rozptýlili po európskych farmách alebo ich zahnali do bezvodých pustín. Vcelku sa stalo obeťami nemeckého imperializmu v Juhozápadnej Afrike od konca 19. storočia do roku 1907 viac ako 100 000 Afričanov, pretože represálií neboli ušetrení ani Damarovia, ani Sanovia, na ktorých si nemeckí dôstojníci poriadali „hony“ z krátkej chvíle. Nemci stratili v dobe povstaní Hererov a Khoinov asi 1500 vojakov z 20 000 nasadených. Tieto značné straty im nedovolili zahájiť vojenské operácie proti početným a dobre organizovaným Ovambom na severe, ktorí zostali fakticky slobodní ešte niekoľko rokov. Vyhladzovacie akcie nemeckých kolonialistov uvoľnili veľké rozlohy najlepšej pôdy pre ďalších prisťahovalcov; napriek tomu, že Juhozápadná Afrika mala zo všetkých nemeckých kolónií najlepšie podmienky, nebol prílev osadníkov príliš veľký – v roku 1914 tu žilo 15 000 Európanov, z čoho bolo 12 000 Nemcov (vrátane vojakov a úradníkov).