Druhá výprava (25. september 1493 – 11. jún 1496)

Na druhú výpravu sa vydal z prístavu v Cádize 25.septembra 1493 s flotilou 17 lodí, plných zásob pre založenie kolónii v Novom Svete. Posádku tvorilo 1 200 mužov od kňazov, farmárov, až po žoldnierov. Zloženie posádky odrážalo nový spôsob zakladania kolónií, ktoré už nemali slúžiť iba ako prieskumné, ale ako usadlosti, z ktorých bolo možné vyrážať na misie venované konvertovaniu pôvodných obyvateľov na kresťanstvo. Moderné štúdie poukazujú nato, že časť posádky, ktorá dorazila do Nového Sveta, mohla byť tvorená slobodnými Afričanmi, čo bolo zhruba iba desaťročie predtým, ako začal obchod s otrokmi.
Rovnako ako pri prvej výprave, flotila zakotvila pri Kanárskych ostrovoch, odkiaľ 13.októbra nabrali južnejší kurz ako pri predchádzajúcej výprave. V nedeľu, 3.novembra, zbadal Kolumbus drsný a nerovný ostrov, ktorý pomenoval Dominika (z lat. Dominica = nedeľa) podľa dňa, kedy ho objavil.
Na tejto výprave ešte objavil Jamajku, Portoriko, Santa Cruz. Na výprave musel riešiť ťažké problémy spojené s kolonizáciou. Kráľovná dovolila, aby sa uskutočnila ďalšia výprava. Jedna jeho loď sa volala Santa Maria.

Tretia výprava (30. máj 1498 – 25. november 1500)

30. mája 1498 sa vydal na tretiu výpravu. Pristál na severnom pobreží juhoamerickej pevniny, ale to už mal mnoho neprajníkov. Nakoniec sa v mene kráľovnej v okovách musel vrátiť do Španielska, pretože kráľovský dvoran Bobadilla prišiel k záveru, že Kolumbus a jeho bratia sú nespravodliví ľudia, ktorí zbytočne prelievajú španielsku krv v novovybudovaných mestách v „Indii“.

Štvrtá výprava (9. máj 1502 – november 1504) a smrť

Kolumbus pozbavený funkcie guvernéra bol po pol roku prepustený z väzby a keďže chcel za každú cenu nájsť úžinu, ktorá by ho doviedla do Indického oceánu, stále otravoval kráľovský pár, ktorý nakoniec dovolil 4. výpravu, ktorá sa skončila úplným neúspechom. Kolumbus bol nakoniec rád, že si zachránil holý život. Zomrel 20. mája 1506 vo veľkom utrpení a žiali, než by vedel, že objavil nový kontinent, ktorý ani nenesie jeho meno.

Omyl istého vydavateľa z Vicenzy, ktorý vydal jeden cestopisný zborník, spôsobil reťazovú reakciu viacerých omylov, ktoré viedli k tomu, že novému kontinentu dal meno nie jeho objaviteľ, ale Kolumbov krajan, cestovateľ a obchodník Amerigo Vespucci, ktorý dosiahol roku 1501 brehy Južnej Ameriky.

Senecova Medea s proroctvom napísaným v 14. storočí pred objaviteľovou dobou sa splnila: Príde čas, keď sa zjaví veľká časť zeme a nový námorník objaví nový svet a Island už nebude viac poslednou z krajín."