Napriek neustálym nepokojom sa toto sídlisko úspešne vyvíjalo v mesto a čoraz viac sa vymaňovalo zo závislosti na hrade. Roku 1204 sa sem z hradu presťahovala kapitula a v roku 1221 aj prepošstvo spolu s farským kostolom. Zriadenie fary pri kostole najsvätejšieho Salvatora posilnilo snahy obyvateľstva podhradia konštituovať sa v organizmus čo najnezávislejší na hrade. Rozvoj podhradia je priamo písomne doložený na začiatok 12. storočia. Románske mesto alebo sídlisková aglomerácia sa pred tatárskym vpádom skladalo okrem podhradskej osady a kupeckej osady cudzích hostí z viacerých osád, ktoré podľa ich patrónov možno nazvať osadami sv. Michala, Vavrinca a Ondreja.

Pri vpáde Tatárov boli tieto osady pravdepodobne zničené, ale po ich odchode boli opäť obnovené. V poslednej štvrtine 13. storočia sa začali stavať kamenné mestské hradby a smerom na východ od pôvodnej podhradskej osady sa začalo rozrastať mesto oddelené od hradného opevnenia. Z troch spomínaných osád sa medzi múry mesta dostala pravdepodobne len malá časť. Väčšina z ich územia tvorila už vtedy predmestia. Centrum mesta bolo okolo väčšej nezastavanej plochy, ktorá bola vhodným miestom na trhovisko. Bratislave boli udelené kráľovské výsady v roku 1291 uhorským kráľom Ondrejom III. V nich sa síce o starších výsadách nič nehovorí, možno ich však predpokladať, lebo sídlisko sa už od polovice 13. storočia nazýva mesto a v druhej polovici storočia malo aj richtára.

Začiatkom 14. storočia po vymretí Arpádovcov zasiahli Bratislavu opäť boje o trón. Na niekoľko rokov sa mesto a jeho okolie stali rakúskou provinciou. Až roku 1312 obsadili Bratislavu vojská Karola Róberta a definitívne ju vrátili Uhorsku. Karolov syn Ľudovít I. potvrdil mestu viaceré staršie privilégiá a obdaroval ho novými výsadami. Významným obdobím v živote mesta na prelome 14. a 15. storočia bolo obdobie vlády Žigmunda Luxemburského. Žigmund potvrdil mestu staršie donácie a výsady udelené Arpádovcami a Anjouovcami a udelením nových privilégií vyzdvihol Bratislavu na popredné politické a hospodárske mesto v Uhorsku. Na základe jeho dekrétu z roku 1405 sa Bratislava zaradila medzi najvýznamnejšie mestá, ktoré sa odvtedy nazývali slobodné kráľovské mestá. V roku 1434 udelil mestu erbovú listinu s právom používať znak s tromi vežami nad otvorenou bránou v hradbách.

Po smrti Žigmundovho nástupcu Albrechta Habsburského opäť vypukli boje o trón medzi jeho vdovou Alžbetou a Vladislavom Jagellovským. V týchto bojoch stálo mesto na strane Alžbety, zatiaľ čo župan na hrade a jeho posádka boli na strane Vladislava. Vzájomné boje medzi hradom a mestom trvali dva roky a pri vzájomných prestrelkách bol poškodený kostol sv. Mikuláša v Podhradí. Opätovný rozvoj mesta priniesla vláda Mateja Korvína (1458-1490). Počas svojej vlády udelil Bratislave množstvo hospodárskych privilégií, ktoré však mesto muselo zaplatiť vysokými finančnými dávkami potrebnými na vojny proti Turkom. V roku 1464 vydal Matej Zlatú bulu, ktorá potvrdzovala všetky staršie výsady mesta. Na Matejov podnet bola v roku 1465 v Bratislave založená prvá vysoká škola na území Slovenska - Academia Istropolitana. Univerzita bola umiestnená na Ventúrskej ulici v tzv. Gmaitlových domoch (Stephan Gmaitl bol bratislavským richtárom). Zanikla roku 1491 hneď po Matejovej smrti.

Nečakaný obrat v histórii mesta prinieslo 16. storočie. V tragickej bitke s Turkami pri Moháči v roku 1526 zahynul uhorský kráľ Ľudovít II. Za nového kráľa bol napriek protikandidátovi Jánovi Zápoľskému a napriek odporu časti uhorskej šľachty zvolený na zasadnutí v bratislavskom františkánskom kostole Ferdinand Habsburský. Turci postupovali veľmi rýchlo dovnútra krajiny. Uhorská šľachta sa zachraňovala útekom na terajšie územie Slovenska, kam sa sťahovali i krajinské úrady. V roku 1530 ohrozovali Turci aj Bratislavu a čiastočne ju poškodili delostreľbou. Roku 1531 nariadila mestská rada zbúrať kostoly a iné kamenné stavby mimo hradieb, aby ich Turci nemohli využiť pri prípadnom obliehaní mesta.

Katastrofa, ktorá postihla Uhorsko po moháčskej bitke, bola pre Bratislavu paradoxne šťastím. Po obsadení hlavného mesta Budína hľadala uhorská šľachta, svetskí aj cirkevní hodnostári útočisko na sever od Dunaja a čo najbližšie k Viedni, kde sídlil kráľ Ferdinand. Výhodná poloha a pevné opevnenie Bratislavy rozhodli o tom, že sa stala hlavným mestom Uhorska. Rozhodol o tom uhorský snem na svojom zasadnutí roku 1536. Mesto obchodníkov, remeselníkov a vinohradníkov sa stalo sídelným mestom krajiny, sídlom panstva a cirkvi. Bratislava sa stala snemovým mestom kráľovstva a korunovačným mestom uhorských kráľov, sídlom kráľa, arcibiskupa a najdôležitejších inštitúcií krajiny. V rokoch 1536-1830 bolo v Dóme sv. Martina korunovaných 11 kráľov a kráľovien.