Napriek očakávaniu doktorov Šarik operáciu prežil, nastali však u neho zvláštne zmeny. Postupne sa mu menil hlas, pes dokázal stáť na zadných nohách, vypadávala mu srsť a menila sa mu celá stavba tela. Po niekoľkých dňoch sa Šarikove telo zmenilo na ľudské telo, začal rozprávať, čítať, sám sa obliekal, jedol ľudskú stravu, začal fajčiť a úplne sa zmenil na človeka. Obaja lekári sa domnievali, že voperovaná hypofýza odkryla u psa centrum reči v mozgu, išlo teda o rozvinutie psieho mozgu na ľudský. Onedlho sa všetci k Šarikovi správali ako k obyčajnému človeku. Šarik sa spriatelil so Švonderom, ktorý ho ovplyvňoval svojimi názormi proti doktorovi Preobraženskému. Šarik veľa fajčil a pil, kradol peniaze, s každým sa hádal a spôsoboval veľké škody, za ktoré musel Filip Filipovič platiť. Onedlho ho všetci v byte znenávideli. Švonder nahovoril Šarika, aby si dal spraviť doklady a stal sa tak poriadnym občanom. Šarik si vybral meno a onedlho dostal doklady na meno Poligraf Poligrafovič Šarikov. Onedlho si našiel aj prácu, ktorú mu odporučil Švonder. Pracoval ako vedúci oddelenia čistiacej služby mesta Moskvy, ktorá sa zaoberá kynožením túlavých zvierat a to najmä mačiek. Raz, keď bol Šarikov v robote, prišiel za Filipom Filipovičom do ordinačky muž vo vojenskej rovnošate a varoval ho, že Šarikov na neho podal oznámenie za protirevolučné reči. Keď Šarikov večer prišiel domov, Filip Filipovič mu nakázal zbaliť si veci a odísť. Šarikov odmietol a chcel strieľať na doktora Bormentaľa. Nepodarilo sa mu to však, obaja doktori sa na neho vrhli a chytili ho. Zamkli byt a ešte v ten večer mu vyoperovali ľudské orgány a voperovali mu naspäť jeho vlastné. Desať dní po operácii prišla do bytu Filipa Filipoviča milícia so zatykačom na všetkých obyvateľov bytu včetne kuchárky a chyžnej a obvinili ich z vraždy Popligrafa Poligrafoviča Šarikova. Vtedy im doktor Filip Filipovič ukázal psa, ktorému miestami rástla srsť a len málo rozprával. A Filip Filipovič sa ohradil na to, že veda ešte nepozná spôsob, ako by sa dalo zviera zmeniť na človeka. I keď Šarik istý čas rozprával a vyzeral ako človek, opäť začal z neznámych príčin upadať a stal sa z neho pes. O niekoľko dní sa život Filipa Filipoviča vrátil do starých koľají: doktor začal opäť ordinovať, pes mu bol znovu oddaný a zbožňoval ho, ako kedysi.

Autor sa v tejto novele pokúsil podať satirické svedectvo o dobe a ľuďoch v nej. Jeho satira nepôsobí len ako kritika, ale útočí na nezmyselnosť mnohých zákonov, názorov i činov tejto doby.