Obtížná situace prusko-francouzské války, dramatické zvraty na frontách, vzrůstající moc monopolistického kapitálu, degradující člověka na biologickou bytost a slepou hříčku sil, na něž nemá vliv, v neposlední řadě pak popularizace přírodních a lékařských věd, to vše Zolu inspirovalo k poznání, že román má být experimentální a má být jakýmsi chorobopisem společnosti a lidí.

Tuto myšlenku ztvárnil v rozsáhlém dvacetisvazkovém cyklu Rougon-Macquartové. Cyklus je založen na soudobých lékařských a filozofických teorií, že charakter člověka závisí na prostředí a jeho osud určují zákony dědičnosti. V průběhu děje popisuje osudy 32 hlavních postav manželské i nemanželské větve rodu, na jehož počátku stojí Adélaida Fouquová, její manžel Rougon a milenec – opilec Macquart. Příslušníci tohoto rodu představují nejrůznější vrstvy národa a spolu s dalšími 1200 postavami vytvářejí pestrý a ponurý obraz celé epochy. K nejznámějším románům patří Břicho Paříže (1873), Zabiják (1877), Nana (1880), Germinal (1885) a Lidská Bestie (1890). Většina románů z jeho cyklu vyvolala rozruch a vyšla ve statisícových nákladech.

Zolova spisovatelská praxe nicméně neodpovídá teoretickému dílu Experimentální román (1881), jakési bibli naturalismu. Dílo obdařil živou obrazotvorností, humanistickou vírou v člověka, a tím překonal vlastní koncepce, podle nichž měla být literatura pouze ,,anketou o člověku a přírodě”.

Trilogií Tři města (Lourdy, Řím, Paříž, 1894-1897) napadl klerikalismus (úsilí o vliv církve na veřejnou moc a politický život). Jeho poslední knihy, trojdílný cyklus Evangelia (Plodnost, 1899, Práce, 1901 a posmrtně Pravda, 1903) ovlivnily ideje utopického socialismu. Jako přesvědčený republikán a zanícený hlasatel kultu pravdy protestoval Zola proti antisemitskému justičnímu zločinu, jehož obětí se stal kapitán Dreyfus, otevřeným listem prezidentu republiky Žaluji (1898). Byl pro něj napadán, obžalován a odsouzen. Většina Zolových románů se dočkala dramatizace. Sám napsal řadu kritických statí o divadle, shrnutých do sborníků Naturalismus a divadlo a Naši dramatičtí autoři (1881) i o literatuře (Republika a literatura, 1873). Největší úspěchy slavil v letech 1880 až 1890. Jeho mohutné dílo bylo velmi brzy přeloženo do češtiny a propagováno především Vilémem Mrštíkem a F. X. Šaldou.