Luther sám bol presvedčený, že cirkev obhajuje, ale v skutočnosti len uvoľnil dlho zadržiavanú lavínu nespokojnosti s jej pôsobením.

Odpoveď z Ríma na seba nenechala dlho čakať - proti Lutherovi sa začal kacírsky proces.

Silnejúci tlak zo strany cirkvi ho donútil vypracovať si vlastnú teológiu - v „hlavných reformátorských spisoch“ z roku 1520. Až teraz sa Luther definitívne rozišiel so stredovekou cirkvou, čo aj verejne demonštroval, keď spálil pápežskú bulu, ktorou ho pápež vyobcoval z cirkvi a uvrhol do kliatby.

Na ríšskom sneme vo Wormse o rok neskôr odmietol svoje tézy odvolať, kým mu ich na základe Písma svätého a rozumových dôvodov niekto nevyvráti. Tým si podpísal rozsudok a pred osudom Jána Husa ho zachránilo niekoľko vplyvných kniežat, ktoré chceli Luthera využiť, aby oslabili moc Ríma v Nemecku. Ukryli ho na hrade Wartburg.

Tu sa pustil do prekladu biblie. Za necelých jedenásť týždňov preklad z gréčtiny do nemčiny dokončil, čím položil základy spisovnej nemčiny.

Reformátorské myšlienky sa medzitým začali presadzovať v praxi a z Wittenbergu sa stalo centrum reformácie. Demonštratívne sa oženili traja kňazi, svätá omša bola reformovaná. Keď vypukli pod vplyvom radikálnych reformátorských síl nepokoje, mohol sa Luther vrátiť. Pochopil, že niektoré jeho požiadavky sa vysvetľujú inak a snažil sa radikálny tón zmierňovať.

Lutherova sláva začala postupne zapadať. Veľké sympatie stratil počas sedliackej vojny v rokoch 1524 - 1525, keď roľníkov obvinil, že svojím počínaním ohrozujú evanjelium. A keď si za manželku zobral bývalú mníšku Katarínu de Bora, krútili hlavami aj blízki priatelia.

Ku koncu svojho života Luther chorľavel a veľmi ho vzala smrť jedného z jeho šiestich detí, dcéry Magdalény. V tých rokoch sa veľmi zhoršil aj jeho vzťah k Židom.

Keď 18. februára 1546 v rodnom Eislebene umieral, na smrteľnom lôžku sa modlil: Do Tvojich rúk porúčam svojho ducha. Ty si ma spasil, Pane, ty verný Boh.