Radikálne krídlo HSĽS na čele s ministerským predsedom Vojtechom Tukom a ministrom vnútra Alexandrom Machom presadilo vyvezenie časti slovenských
Židov do koncentračných táborov v Poľsku, kde väčšina z nich zahynula. Stalo sa tak napriek odporu prezidenta, umiernených členov HSĽS a nesúhlasu väčšiny obyvateľstva. No ani skupina slovenských radikálov rozhodnutých vyviezť všetkých Židov zo Slovenska netušila, aký osud im Nemci pripravili. Transporty Židov aj predchádzajúce protižidovské opatrenia boli násilným aktom proti celej skupine obyvateľstva a zostali nezmazateľnou tragickou škvrnou prvej SR.

Na jeseň 1942 sa však vyvážanie zastavilo a až do druhej polovice roka 1944 žili Židia na Slovensku pomerne bezpečne. Napriek chybám, vyplývajúcim aj zo situácie vo vojnou zmietanej Európe, mal vojnový slovenský štát isté pozitívne stránky. Samostatnosť naplno rozvinula národné povedomie väčšiny Slovákov a posilnila ich duchovnú, vzdelanostnú a kultúrnu úroveň. Hospodársky rozmach viacerých priemyselných odvetví a investície do zanedbaných oblastí v prvom období existencie samostatného Slovenska zaistili vzrast blahobytu aj v širších vrstvách obyvateľstva. V súvislosti s vývojom vojnovej situácie sa od roku 1943 začali meniť aj vnútorné pomery na Slovensku. Protihitlerovská koalícia nerešpektovala existenciu samostatného Slovenska a uprednostňovala obnovenie ČSR.

To mali vo svojom politickom programe aj viaceré odbojové skupiny, rovnako ako aj ilegálna Slovenská národná rada, ktorá bola ustanovená na sklonku roka 1943. Hoci niektorí predstavitelia vedenia štátu a armádnej špičky pripravovali vo vhodnú chvíľu odpútanie od nacistického Nemecka, tento plán nevyšiel, lebo stupňujúce sa diverzné akcie partizánov vyvolali zásah nemeckej armády. Dňa 29. augusta 1944 začala nemecká branná moc vojenské ťaženie s cieľom obsadiť krajinu. Časti Slovenskej armády sa postavili nemeckým silám na odpor, čím dali signál na vypuknutie Slovenského národného povstania SNP. Vedúce osobnosit v Bratislave na čele s prezidentom Tisom si zvolili spoluprácu s Nemcami s hlavným cieľom pokúsiť sa v danej situácii o zredukovanie ľudských a materiálnych strát. Po dvojmesačnom boji padla bašta SNP Banská Bystrica a väčšina povstalcov zložila zbrane. Nemecká okupácia potlačila suverenitu Slovenskej republiky na minimum, čo malo fatálne následky pre zvyšok slovenský Židov aj mnohé osoby zapletené do odboja.

Teror nemeckých bezpečnostných síl proti civilnému obyvateľstvu si vyžiadal asi 3-tisíc obetí. do desivého obrazu posledných mesiacov vojny na Slovensku patrí aj vypaľovanie dedín Nemcami, neodôvodnené bombardovnie slovenských miest Spojencami, ale i vraždenie príslušníkov nemeckej menšiny a terorizovanie obyvateľstva niektorými partizánskymi skupinami. Od začiatku decembra 1944 sovietske vojská postupne obsadzovali územie Slovenska, ktoré sa automaticky stalo súčasťou obnoveného československého štátu. Pred postupujúcou Červenou armádou v apríli 1945 odišiel prezident i vláda do zahraničia a v máji 1945 Slovenská republika zanikla.