Alexander ho rozťal na jeden krát a veštba sa skoro naplnila. Neďaleko mestečka Issos sa stretol s kráľom Dáreiom. Proti jeho armáde údajne stálo 600 000 vojakov Perzskej armády. Alexandrovo vojsko sa pustilo do boja s takým nasadením a odhodlaním že Perzská armáda čoskoro prestala existovať. Peržania za sebou zanechali takú korisť, že v Macedóncoch vyvolala bezmedzný úžas. Alexander si však zobral len jedinú skrinku, do ktorej si dal Íliadu ktorú dostal od Aristotela a ktorú zo sebou poctivo nosil. Keď raz večer videl ako sa jeden vojak trasie od zimy, posadil ho na svoje miesto so slovami: „ Ak by si sa narodil medzi Peržanmi, bol by si spáchal hrdelný zločin, keby si sa posadil do kráľovského kresla, keďže si sa narodil v Macedónii je ti to dovolené“. Dáreios keď už vedel akého má proti sebe súpera ponúkol Alexandrovi tretinu ríše a množstvo zlata. Alexandrovi to však nestačilo, mohol mať predsa celú ríšu. V roku 333 pred. n. l. pripojil Alexander k svojej ríši Egypt a toho istého roku 1. októbra sa stretol v rozhodujúcej bitke s Peržanmi. Alexander mal vtedy najväčšiu armádu: 40 000 pešiakov a 7 000 jazdcov. Na Perzskej strane sa stretlo údajne 40 000-1 mil. pešiakov 40 000 jazdcov a stovky vojnových vozov. Táto armáda však bola rovnako nekvalitná ako všetky predtým a jediný kvalitný vojaci bola kráľova osobná stráž asi 4 000 vojakov a aj s toho tvorili Grécky žoldnieri polovicu. Teraz už mal Alexander otvorenú cestu do Persepola, najbohatšieho mesta Perzie. Alexander tu našiel vyše 3 000 ton drahého kovu a celé rabovanie ukončil tým že osobne vypálil Xerxov palác ako symbol dobytia perzskej ríše. Tu mu hrozilo nebezpečenstvo zo strany macedónskych šľachticov, no spred tohto sprisahania sa vyslobodil. Potom popravil Perzského generála Bessa, ktorý zabil Dáreia a dosadil sa na Perzský trón. Alexandrovi toto víťazstvo nestačilo, bol odhodlaný prebojovať sa až na koniec sveta. Grécka armáda teda postupovala ďalej na východ, čiastočne aj na sever. Bojoval s mnohými kmeňmi a národmi. Prešiel cez nehostinné pohoria a púšte a zdolal všetky nástrahy Ázie až sa dostal k Indii, ku rieke Bias. Alexander si myslel, že koniec sveta už má na skok, no tu zistil že sa pred ním rozprestiera dlhočizná India, ktorá je pokrytá nebezpečnou džunglou. Aj napriek tomu bol odhodlaný ísť a uskutočniť svoj sen, no tu musel prvý krát cúvnuť. A to nie kvôli nepriateľovi, ale kvôli vlastnej armáde. Jeho vojaci vyčerpaný s tak dlhého ťaženia a toľkých bitiek odmietali pokračovať.