Medzitým dočasná neprítomnosť Alexandra prispela k oživeniu protimacedónskych nálad v Grécku. Ako prvé vystúpili Théby. K protimacedónskemu hnutiu sa pripojili Athény, a peloponeské štáty. Prihnal sa pred Théby a keď odmietli návrh na zmierenie dobil ich útokom. Šesťtisíc obrancov dal na mieste popraviť, všetko obyvateľstvo predal do otroctva a mesto dal zbúrať. Tragický osud Théb zapôsobil hlbokým dojmom na celé Grécko. V popise udalostí, ktoré sú opísané veľmi podrobne, Arrianos vyslovene hovorí, že čerpal informácie od Ptolemaia, ktorý sa akcie pravdepodobne zúčastnil. Protimacedónske hnutie bolo potlačené. Úspešný pochod na sever výpravy do stredného Grécka uvolnili Alexandrovi ruky pre ázijské ťaženie.
VÝPRAVY ALEXANDRA MACEDÓNSKEHO
Na jar roku 334 pred n.l. prekročila grécko-macedónska armáda Hellespont. Bola počtom neveľká, zato však dobre organizovaná : tvorilo ju 30 000 pešiakov 5000 jazdcov. Hlavným jadrom pechoty boli ťažkoodenci: macedónska falanga, grécki spojenci a žoldnieri. Mal k dispozícii 160 lodí. Sprevádzali ho odborníci na stavbu obliehacích strojov, ženisti a zememerači, navyše aj historici (medzi nimi Kallisthené z Olyntu), zemepisci (Aristobúlos) a filozofi (Pyrrhón), čo svedčí o veľkorysej koncepcii celej výpravy. Jeho najschopnejší veliteľ bol Antipatros .
Najprv zamieril do Tróje. Tá bola síce zničená, ale viditeľná. Vzal si zbrane z homérskych trofejí, aj štít, ktorý mu mal neskoršie zachrániť život. Plutarchos hovorí, že Alexander slávnostne ozdobil Achilov hrob. Všetky pramene sa zhodujú v tom, že priniesol hrdinovi obeť.
K prvej zrážke s nepriateľom došlo neďaleko od Hellespontu, na rieke Granikos. Rozhodujúcu úlohu zohrala macedónska jazda. Zajatých gréckych žoldnierov, ktorí boli v perských službách (okolo 2000 mužov) uvrhol Alexander do otroctva a poslal ich do Macedónie, pretože Gréci v perských službách, prehlásil korinthský kongres za zradcov. Toto víťazstvo umožnilo ďalší postup po maloázijskom pobreží.
Väčšina gréckych obcí sa Macedóncom dobrovoľne poddala, ale boli aj výnimky. Zvlášť húževnate sa bránili Milétos a Halikarnassos. V Halikarnasse, bolo sídlo perzsekého satrapu Orontopata, kam sa stiahol aj Memnón. Tri mesiace dobýval toto mesto, a keď sa do neho prebili cez prielom prvé oddiely, Memnón ho zapálil. Tu došlo k významnej zmene v Alexandrovom konaní. Správu nad dobitým územím zveril jeho legálnemu vládcovi, v tom prípade vládkyni, ktorou bola Maussollóva sestra Ada, vyhnaná peržanmi. Ada ho zato uznala za „Veľkého kráľa“.
Po úspešnom macedónskom ťažení si grécki žoldnieri uvedomovali, že je pre nich výhodnejšie slúžiť macedónskemu kráľovi než bojovať proti nemu. Alexander sa predovšetkým riadil taktickými úvahami, a preto prevádzal voči tým gréckym obciam v Malej Ázii, ktoré sa mu podrobili „osloboditeľskú“ politiku: obnovoval v nich demokratické zriadenie a vyháňal perzských chránencov. Spravidla maloázijské mestské štáty neboli oslobodené ani zahrnuté do Korinthského spolku.
O svojom novom titule si nerobil Alexander ilúzie: veľkým kráľom bol Dáreios III., ktorého musel poraziť v otvorenej bitke. Dozvedel sa že, Dáreios sústreďuje veľkú armádu v Sýrii. Vypochodoval na juh od Ankary, prešiel anatolskou náhornou rovinou, prekvapujúcim nočným útokom sa zmocnil Kilikijskej brány (priesmyk medzi dvoma skalami, v ktorom sa dnes riadi doprava), a dosiahol Tarsos prv, ako sa tamojší satrapa pripravil na obranu. Po jeho dobití obsadil susedné mestá, ktoré sa mu väčšinou vzdali bez boja, a správal sa k nim dobre. Keď dostal presné správy o Dáreiovi, vydal sa na pochod do Sýrie.
Dáreios III. si dosť neskoro uvedomil, že grécky vpád nie je len pohraničný incident, ktorý zlikvidujú miestny satrapovia. Zmobilizoval všetky svoje vojenské sily, postavil sa im osobne na čelo a rozhodol sa vybojovať s Alexandrom bitku, v ktorej by ho porazil. Vypovedaný aténsky stratég Charidémos, ktorý sa stal po Memnónovej smrti veliteľom Dáreiových gréckych žoldnierov, radil ustúpiť do vnútra Ázie, aby Alexandra pred rozhodujúcou bitkou vyčerpal. Keď však vyhlásil že veliteľom by nemal byť kráľ, ale skúsený vojvodca, dal ho Dáreios za urážku popraviť. K stretnutiu Alexandra a Peržanov, došlo v roku 333 pred. n.l. pri Isse, v úzkom údolí medzi morom a horami. Postavenie perzských vojsk bolo silné, odrezávalo macedónske vojsko od jeho tyla a skoro úplná nepriechodnosť miesta uľahčovala obranu a na druhej strane nemohli Peržania využiť svoju nespočetnú prevahu. Macedónci dosiahli úspech prudkým náporom pravého krídla. Dáreios sa dal na útek, v rátane s Nábarzanésom, veliteľom perzskej jazdy, a zanechal na mieste celé svoje vozatajstvo, jeho matka, žena a deti padli do Alexandrovej moci . Víťazi sa zmocnili ohromnej koristi. Alexander odmietol mierové ponuky perzského kráľa a rýchle tiahol so svojim vojskom k juhu - do južnej Sýrie, Palestíny, a nílskeho údolia.
Peržania v neistom posede starovekých jazdcov mali tú nevýhodu, že postrádali malé kopie, ako bojové ručné zbrane. Miesto nich mali metacie oštepy, ktoré najskôr nikto neudržal viac než dva. Macedónci mali silné bojové kopie, zo silného dreva. Tieto zbrane boli závislé na pohybe paže, lebo každý pohyb koňa vpred vyklonil jazdca dozadu, boli aj a tak lepšie vyzbrojení.
Velenie nad ľavým krídlom zveril Parmeniónovi a Alexander sám zaujal ono tradičné vážené postavenie napravo, kde bol jeho brigádnym veliteľom Filótas. Arrianos udáva mená všetkých jednotlivých podveliteľov a je zaujímavé vidieť tu budúcich veľkých generálov Kratera a Perdikka, ktorí boli vtedy ešte veliteľmi falang.
