Ptolemaios a Hefaistion doposiaľ nevelili vôbec. Ako pravý profesionál nemal Alexander na bitevnom poli žiadnych obľúbencov.
Na urputný odpor sa Macedóncom postavili veľké obchodné strediská Fenície a Palestíny: Tyros a Gaza. Dobyť také pevnosti ako bol Tyros bez obliehania bolo nemožné. Boli dovezené stroje, prevedené v širokom merítku obliehacie práce. Bohaté mesto bolo vylúpené, muži pobití, ženy a deti predané do otroctva.
Niekedy v priebehu obliehania prijal Alexander posla od Dareia, ktorý mu ponúkol nie-len vysokú čiastku 10 000 talentov za svoju rodinu, ale aj mierové podmienky: celú Malú Áziu na západ od Eufratu, spojeneckú zmluvu a ruku svojej dcéry. To bola príležitosť k slávnemu dialógu s Parmeniónom: ,,Ja by som to zobral, bol by som tebou, Alexander.“
,,Keby som bol ja tebou, tiež by som to zobral. Ale ja som Alexander.“ A odpovedal, že peniaze nepotrebuje a ani nepotrebuje, aby mu niekto ponúkal namiesto celého územia len polovicu, keď je aj tak jeho.
Tento okamžik Alexandrovho rozhodnutia je jedným zo skvelých historických dôkazov o tom, že jednotlivci, a nie iba ekonomické sily, dokážu zmeniť osud ľudstva. Keby bol Alexander Parmenióna počúvol, bola by sa grécka civilizácia v Malej Ázii uchytila pevnejšie, ale nikdy by sa nebola dotkla Východu. Rovnováha síl s Perziou by bola zostala neistá.
Alexander sa vydal na juh do Gazy, posledného miesta pobrežného odporu. V Egypte, ktorý stále ťažko niesol perskú nadvládu, nenarazil Alexander na odpor: perský satrapa Mazakés mu odovzdal memfidskú pevnosť a štátnu pokladnicu a vzdal sa i so svojím vojskom. Egyptské kňažstvo uvítalo nového dobyvateľa. Alexander podnikol výpravu do Amónovej oázy a tam, v chráme tohto božstva, ho kňazi prehlásili za syna boha Réa. Alexandrova vláda tak bola vytvorená do formy tradičnej pre staroveký Egypt. V nílskej Delte, medzi morom a rozsiahlym jazerom Mareotis, Založil Alexander nové mesto nazvané po ňom, Alexandria. Alexandria sa neskôr stáva najdôležitejším strediskom obchodu a remesla, najvýznamnejším kultúrnym centrom grécko-východného sveta. Dobytie Egypta a založenie Alexandrie prispeli k tomu, že Macedónci sa úplne zmocnili východného Stredomoria.
Starosť o vojenské záležitosti znamenala pre neho omnoho viac, než len menovanie dôstojníkov a riadenie veľkej stratégie. Nikdy sa necítil povznesený nad starosťami oddielového dôstojníka. Láska k armáde bola pre neho nepochybne dychom života, ale nikdy sa nepokúšal získať si ju lacno. Nešlo len o to byť prvý v nebezpečí a dávať iným odvahu, keď sa veci nedarili. Miesto toho aby prednášal pred bitvou prejavy, dokázal pozdraviť svojich mužov menom. Aj keď jeho hmotné odmeny boli štedré, bolo uznaním už to, že dokázal pozdraviť svojich mužov menom. Dokázal prijať kapituláciu bohatých miest a zabrániť svojim mužom ich drancovanie. Patrné z výsledkov, i keď nikdy nepopísané detailne, sú osobné rozhovory s mužmi, ktorých považoval za svojich priateľov a tak aj s nimi jednal: s macedónskymi generálmi, hercami, hudobníkmi, časom i s perskými šľachticmi, s perským eunuchom, s indickým mudrcom, so starou kráľovnou Sisygambis a so všetkými ľuďmi, ktorých osobne poznal. Čas od času sa musel určite pozerať i na svojho ubohého imbecilného nevlastného brata Arrhidaia, ktorý mizne z dejín až do Alexandrovej smrti, keď sa s ním opäť stretávame v kráľovskom paláci. Keď vidíme, ako v období vojnových akcií jeho rutinné práce zaostávajú, musíme žasnúť nad tým, že si nachádzal čas na čítanie; a to nielen histórie a správnej vedy ale i klasických tragédií a modernej poézie.
Na jar roku 331 p.n.l. vytiahli Macedónci z Egypta po starej ceste cez Palestínu a Feníciu a ďalej k Eufratu. Dáreios sa ani nepokúsil zadržať postup Alexandrových vojsk a zabrániť im v prechode cez Eufrat a Tigris. Obaja súperi sa stretli na druhej strane Tigridu, na území dávnej Asýrie, pri dedinke Gaugamel.
Bitka pri Gaugameli v roku 331 pred n.l. bola jednou z najväčších v staroveku. Úspešný útok skvelej stredoázijskej a indickej jazdy na ľavé krídlo macedónskych vojsk nedokázal odvrátiť Dáreiovu porážku.
Je ťažké predstaviť si chaos, charakterizujúci plné nasadenie v určitých štádiách, zmätok spôsobený hlukom, pohybom a prachom, ovzdušie pochýb a neistoty, strašné krviprelievanie... Musí byť obtiažne pre moderných generálov, aby zostali kľudní a nezaujatí, keď riadia operácie z veliteľského stanovišťa vzdialeného míle od bitevnej scény. O čo ťažšie to muselo byť pre Alexandra a Dáreia, ktorý boli umiestnení priamo v bitevnej línii! Zdá sa, že Dáreios nemal onu vzácnu, ale toľko potrebnú schopnosť predniesť protichodné hlásenia, konať správne pozorovania a pri zachovaní kľudu a duševnej rovnováhy vydávať za takých okolností rýchle a uvážené rozkazy. Alexander mal tú schopnosť vo výraznej miere. To bol jeden z rozhodujúcich faktorov v bitke u Gaugamely.
Po svojej porážke bol Dáreios len na obtiaž vladárom východných oblastí, ktorí boli oddávna slabo spetí s predoázijskými satrapami achaimenovskej ríše. Preto v lete roku 330 pred n.l. zabili posledného Achaimenovca a sami sa stiahli ďalej na východ. Krátko potom sa prehlásil satrapa Baktrie Bessos ,, veľkokráľom “, nasadil si na hlavu kyrbasiu so zdvihnutým hrotom (bola to výsada kráľov, satrapa musel nosiť plochú) a prijal meno Artaxerxés IV. Alexander ho neuznal, pretože sa sám pokladal za jediného zákonného dediča achaimenovskej moci. Bessos bol potrestaný: bol mučený a potom poslaný do Ekbatanu a tam bol popravený.
