Dobytie Palestíny (333–332 pred Kr.)

Po bitke pri Isse ostali Alexandrovi dve možnosti: Prenasledovať Dareia do jadra Perzskej ríše alebo dobyť stredomorské pobrežia pod perzskou nadvládou. Alexander sa rozhodol, že dobyje perzské prístavy v Fenícii a Egypte. Vo Fenícii dobyl Alexander bez odporu prístavy Tripolis, Byblos, Bejrút a Sidón. Iba v meste Tyros narazil Alexander na odpor. Tyros síce ponúkol rokovania, no Alexandrovi zamietol právo podávať obete v chráme mestského boha Melkarta. Alexander sa cítil urazený a na tomto práve trval, došlo k obliehaniu miest, ktoré ležalo na ostrove a zo všetkých strán bolo obklopené morom. Pádom Tyru sa domovské prístavy všetkých perzských lodí dostali do rúk Macedónie. Prístavné mestá zavolali lode do prístavov, čím zbavili Peržanov ich flotily. Od mora Alexandrovi už nehrozilo žiadne nebezpečenstvo.

Alexander potom tiahol ďalej na juh a v Gaze narazil na ďalšie mesto, ktoré sa mu postavilo na odpor. Perzského veliteľa mesta, muža menom Batis, dal Alexander zaživa pripútať na vojenský voz a uťahať po zemi k smrti, čo bola imitácia správania Achilla pred Trójou.


Dobytie Egypta (332–331 pred Kr.)

Staroveký Egypt bol pre Alexandra ľahkou korisťou. Macedónci tiahli do Heliopolu, kde sa Alexander dal vyhlásiť faraónom Egypta a synom boha Ré. Odtiaľ Alexander pokračoval do Memfisu. Alexander tiahol pozdĺž Nílu a v januári 331 pred Kr. založil pri pobreží Stredozemného mora ďalšiu Alexandriu, najdôležitejšie z miest, ktoré založil.


Dobytie jadra perzského štátu (331–330 pred Kr.)

Alexander Veľký a rodina perzského kráľa Dareia III.

V máji 331 sa Alexander vrátil do Tyru. Prikázal tam, aby bolo znovu postavené mesto, ktoré potom dal znovu osídliť spriatelenými Féničanmi. Alexander tiahol na východ cez Sýriu a prešiel cez Eufrat. Alexander sa vyhol bitke, ktorá by ho bola stála veľa mužov, a namiesto toho tiahol na sever. Dareios zatiaľ v Asýrii zhromaždil novú veľkú armádu a Alexander sa chcel stretnúť práve s touto armádou.

1. októbra armády Macedónčanov a Peržanov proti sebe bojovali, Gréci aj tento krát zvíťazili. Gréci teraz získali nadvládu a mohli nerušene vtiahnuť do bohatého Babylonu. Mazaeus, ktorý sa po bitke pri Gagugamele stiahol do Babylonu, odovzdal mesto Alexandrovi, ktorý doň vstúpil cez Ištarinu bránu a dal sa vyhlásiť za kráľa Ázie. Zatiaľ čo predtým Gréci národy Ázie povýšenecky považovali za barbarov, Alexander ich videl inými očami. Fascinovaný nádherou Babylonu prikázal uchovať všetky stavby. Alexander prepáčil perzskému satrapovi Mazaeovi a dokonca ho vymenoval za svojho miestodržiteľa v Babylone. Po päťtýždňovom pobyte v Babylone tiahol Alexander ďalej na východ, aby zaútočil na veľké perzské mestá v jadre perzského štátu. Mesto Súsy sa vzdalo bez boja. V januári 330 pred Kr. Macedónci dosiahli perzské hlavné mesto Persepolis. Veľa obyvateľov mesta pred príchodom Alexandra spáchalo samovraždu alebo utieklo. Alexander mesto dal vyrabovať a Xerxesov kráľovský palác spáliť ako odplatu za spálenie Aténskej akropoly počas Druhej perzskej vojny.


Alexander v Sogdii (329–327 pred Kr.)

Po dobytí Samarkandu tiahol Alexander ešte ďalej k Syrdarje a založil tam mesto Alexandria Eschate ("najvzdialenejšia Alexandria"), Približne v rovnakom čase sa proti Alexandrovi vzbúrilo obyvateľstvo Sogdie. Vodcom rebélie bol muž menom Spitamenes, ktorý predtým zradil Bessa a odovzdal ho Alexandrovi. Alexander tiahol od jedného vzbúreneckého mesta k druhému, sedem z nich obliehal a potom zabil všetkých obyvateľov. Na jar roku 328 sa Alexander vrátil do Sogdie.


Alexander v Baktrii (327 pred Kr.)

Späť v Baktre vydal Alexander množstvo rozkazov, ktoré mu ešte viac odcudzili jeho grécku generalitu. Alexander sa v Baktre oženil s Roxanou (Rhóxanou), sogdickou princeznou, dcérou muža menom Oxyartes. Touto politickou svadbou sa snažil upokojiť Sogdiu. Alexander sa okrem toho pokúšal zaviesť perzský dvorný rituál proskynézy. K nemu patrilo, že každý, kto chcel prestúpiť pred kráľa, sa pred ním musel skloniť a tvár pritlačiť k zemi. Slobodní Gréci však takéto gesto vykonávali len pred bohmi.