No Janin manžel chcel hlava-nehlava presadiť Janu ako nástupníčku, čo by aj jemu prinieslo nejednu výhodu. Všetko sa začalo smrťou Janinho brata Jána, dovtedy držiteľa titulu astúrsky princ. Filip začal bojovať, aby spolu s manželkou získali tento titul. Nakoniec roku 1500, po smrti portugalského korunného princa Miguela, titul aj získali. A tak sa od tejto chvíle mohli pýšiť titulom príncipe de Asturia, čo bol titul následníka trónu, ostatné kráľovské deti mali titul infantov. Jana dosiahla svoj cieľ, čo bolo dôkazom jej duchovnej sily. Jana disponovala však aj silou fyzickou, čo dokazuje jedna bizarná udalosť. V 16. stor. bolo riziko pôrodných komplikácií veľmi vysoké. Ak Jana v roku 1498 v Lovani šťastne porodila svoje prvé dieťa, dcéru Eleonóru, pôrod jej druhého dieťaťa bol až neskutočný: počas jednej z palácových slávností na hrade v Gente dostala Jana pôrodné bolesti, a len čo stihla odbehnúť z oslavy do vedľajšej miestnosti, sadla si na stoličku a porodila svoje druhé dieťa – Karola, toho Karola, ktorý bol neskôr vládcom najväčšej monarchie na svete – Karola V.

Návrat do španielska
Katolícki králi museli s nevôľou oznámiť Jane a Filipovi smrť Miguela a s tým spojený ich príchod do Španielska, kde budú oficiálne vyhlásení za dedičov španielskej koruny. Filip najprv poslal vyhýbavú odpoveď, že nemajú peniaze na cestu, že ich musia najprv „vydrankať“ od bohatých provincií. A k tomu nemôžu cestovať s malým Karolom, ktorý nemá ešte ani rok. Arcivojvodský pár sa vydal na cestu až v októbri roku 1501, nakoľko Jana bola opäť tehotná, no 27. júla so zvyčajnou ľahkosťou porodila dcéru Izabelu. Sprievod dorazil 26. januára 1502 do Fuenterrabía, čo bola ich prvá zastávka v Španielsku. Jana bola opäť vo svojej vlasti po dlhých piatich rokoch. Malo to pre ňu nekonečný význam. Päť rokov je v živote takej mladej princeznej veľmi dlhá doba. Stretnutie s katolíckymi kráľmi bolo dohodnuté na 30. apríla v Tolede, no Filip ³. Krásny ochorel a schôdzku bolo treba odložiť. Janin otec sa však aj napriek protokolu rozhodol svojho zaťa a dcéru navštíviť. Jana mohla konečne po 5 rokoch opäť objať svojho otca.

Na túto chvíľu čakala príliš dlho. Nadišla tá významná chvíľa v živote oboch manželov – 27. máj 1502, majestátna toledská katedrála. Licenciát Zapata prečítal listinu, ktorou prítomní španielski grandi, preláti a zástupcovia jednotlivých miest uznali Janu za právoplatnú astúrsku princeznú a dedičku kráľovstva. Jana si jedného dňa dala vyveštiť budúcnosť jednej veštkyni, ktorá jej povedala niečo, čo Janu hlboko poznačilo. Povedala jej, že bude spolu s manželom ešte dlho cestovať po Španielsku, no manžel bude väčšinu cesty v truhle ležať mŕtvy. Roku 1503 Filip odišiel do Nizozemska, avšak bez Jany, ktorá bola opäť tehotná. 10. marca 1503 sa narodil syn Ferdinand, a tak sa Jana roku 1504 nalodila v Larede a odišla za manželom. Ferdinand zostal u starých rodičov. Keď Jana prišla do Nizozemska, čakali ju nelichotivé správy. Píše o tom milánsky humanista Pietro Martire d´Anghiera granadskému arcibiskupovi a grófovi de Tendilla v liste z 26. júna roku 1504:

„ ... keď prišla do Flámska, pochopila, že manželovo srdce je jej veľmi vzdialené, a usúdila, že za tým bude nejaká milenka; napovedal jej to inštinkt, tak ako to napovie každej žene, hlavne tej, ktorá miluje z celého srdca. Oheň žiarlivosti v nej vyvolal búrlivé vzplanutie, a vraví sa, že so srdcom opantaným zlosťou, so škrípajúcimi zubami a tvárou červenou od hnevu napadla a začala biť jednu zo svojich dvorných dám, ktorú podozrievala, že je tou milenkou, a potom prikázala, aby jej dohola ostrihali plavé vlasy, ktoré sa Filipovi tak páčili. Povráva sa, že keď sa to Filip dozvedel, neovládol sa, vrhol sa na svoju ženu a zasypal ju nadávkami a urážkami. Najväčšmi sa jej však dotklo, že odvtedy ju prestal navštevovať. Jana, mladá žena vychovaná v dvorských radovánkach a prepychu, tvrdohlavá ako mulica, má z toho obrovského trápenia zlomené srdce a chradne. Rozčarovanie jej rodičov, ktorí sa o celej záležitosti dozvedeli prostredníctvom kuriérov a oddaných služobníkov ich dcéry, bolo veľké a najväčšmi sa rozhorčila kráľovná, ktorá ju nosila pod srdcom. Veľmi trpí, prekvapená nemiestnou reakciou toho severana...“

Bol z toho obrovský škandál, pretriasaný nielen vo Flámsku, ale aj v Španielsku. Janina matka, Izabela ³. Kastílska, bola z toho všetkého už chorá, čo sa aj odrazilo na jej zdravotnom stave. Onedlho Izabela opustila svet živých navždy. Janu to hlboko poznačilo. Závet, ktorý ostal po Izabele, jednoznačne určoval za nového miestokráľa Kastílie Ferdinanda, Janinho otca. Ferdinand teraz potreboval udobrenie s Francúzskom, ktoré chcel dosiahnuť nejakým sobášom. Za obeť padla Ferdinandova neter Germaine de Foix. Vziať si ju mal sám Ferdinand, čo pobúrilo nielen Španielov, stále trúchliacich za kráľovnou Izabelou, ale aj samotnú Janu. Stalo sa však tak, ako si Ferdinand želal. Roku 1505 sa Jane narodila ďalšia dcéra, Mária, budúca uhorská kráľovná. Potom sa pár rozhodol prísť do Kastílie vykonávať svoju povinnosť, totiž kraľovať. Filip získal podporu kortesov (španielske zastupiteľstvá) nad Ferdinandom, a tak si začal vychutnávať slávu a triumf. Vychutnával však iba 18 dní. Prišlo niečo nečakané. 25. septembra 1506 pochytila Filipa horúčka, neskôr nevyliečiteľná choroba, ktorej podľahol. Jana sa zachovala veľmi dôstojne a bola schopná čeliť nevyhnutnému. Chopila sa žezla a začala vládnuť. To však nebolo pochuti kortesom, ktoré si stále mysleli, že je šialená, ako ju vtedy nazýval celý svet. Navyše Jana neoplývala nejakými výnimočnými vladárskymi schopnosťami, aké by bolo treba po takých vladároch, akými boli jej rodičia. Tak sa Ferdinand vrátil z Neapolska, kde vládol, pretože to takisto bolo územie Španielska, a chcel sa chopiť moci spolu s manželkou. Mal na to aj vhodnú príležitosť, pretože Jana bola zase tehotná. 14. januára 1507 Jana v Torquemade porodila dcéru Katarínu – pohrobka Filipa – budúcu portugalskú kráľovnú. V tomto čase sa prejavovalo Janine údajné šialenstvo. Dala svojho muža Filipa exhumovať, preložiť do drevenej truhly a cestovala s ním po krajine. Keď pricestovali do jedného mesta, mali sa ubytovať v kláštore, keď však Jana zistila, že ide o ženský kláštor, pochytila ju žiarlivosť. Janino morbídne správanie detailne opisuje d´Anghier a behá z neho mráz po chrbte:

„Keď sa dozvedela, že sa jedná o ženské spoločenstvo, okamžite rozkázala, aby truhlu vyviezli von a tam, v otvorenej krajine pod holým nebom, uprostred noci, v slabom svetle pochodní takmer zahasených silným vetrom rozkázala odhaliť telo nebožtíka. Remeselníci zhromaždení za týmto účelom teda otvorili drevenú i olovenú truhlu. Keď kráľovná a šľachtici povolaní ako svedkovia uvideli telo nebožtíka, kráľovná prikázala opäť ho uzatvoriť do truhiel a previesť do mesta Hornillos.“