sa stretol na Isse s Veľkým kráľom a prinútil ho k bezhlavému úteku.
Alexander túžil po rozbití nadvlády Peržanov nad námornými cestami. Zmocnil sa teda sýrsko-fenických miest: v auguste 332 pred n. 1., po sedemmesačnom obliehaní, padol Tyros a hneď nasledovala Gaza. Odtiaľ postupoval do Egypta, kde ho vítali ako osloboditeľa. V Memfise si nasadil dvojitú korunu, v oáze Siwa dostal boží príkaz vládnuť a roku 331 pred n. l. založil Alexandriu. Stal sa pánom mora, a kedže si bol úplne istý Egyptom, prekročil Eufrat a Tigris. V Gaugamelách rozdrvil obrovskú Dareiovu armádu Peržanov, ktorí si doviedli na pomoc aj vozy a slony. Pokračoval dobytím Súz a Persepolisu, ktoré vypálil a vyraboval. Vnikol do Pasargád, kde si uctil Kýrov hrob. Ovládol Irán a pokračoval v prenasledovaní Dareia. Po jeho smrti mu ako dedič Achajmenovcov vystrojil veľkolepý pohreb. Potom sa obrátil na východ a napriek nehostinným podmienkam a aktívnemu odporu niektorých miest tu násilne presadil svoju vládu. Roku 327 pred n. 1. vymedzil hranice svojej ríše v Iaxarte. Nový sen o ovládnutí celého vtedy známeho sveta ho nútil postupovať až k rieke Indus. Roku 326 pred n. 1. na Hydaspe rozprášil indickú armádu aj s jej slonmi a dostal sa až k Hyfázam. Jeho vojsko bolo už na hranici vyčerpania a odmietlo pokračovať až k rieke Gange. Úspešné dobyvateľské ťaženie s početne neveľkou armádou (40 000 mužov na začiatku, 120 000 mužov v Indii), bolo dielom neúnavného veliteľa a výborného stratéga. Bolo tiež svedectvom o geniálnom organizátorovi.
Ríša spočívala na absolútnej autorite panovníka, jej pilierom bola armáda, v ktorej sa nachádzali Gréci, Macedónčania a Orientálci. Alexander riadil svoju ríšu s obdivuhodnou diplomaciou, každej satrapii ponechal jej zvyky a jazyk. Dôsledkom jeho politiky bolo splynutie Grékov s barbarmi podľa princípu rovnocennosti všetkých ľudských jedincov. Symbolom tohto ideálu boli sobáše v Súzach roku 324 pred n. 1., kde si kráľ, jeho velitelia a 10 000 vojakov vzalo za manželky perzské ženy. Na celom území ríše založil asi tridsať Alexandrií, ktoré boli prostriedkami helenizácie Orientu. Helenizácia prebiehala vďaka šíreniu gréckej kultúry, najmä výučbou gréčtiny. Podporoval ju aj rozvoj obchodných výmen, ktoré vzrastali vďaka budovaniu ciest, kanálov, prístavov a intenzívnej razbe jednotných zlatých a strieborných mincí. Zjednotenie takej rozsiahlej ríše a rôznych národov, ktoré ju obývali, zabezpečoval aj silný kult panovníka. Atény uctievali " nového Dionýza" a roku 324 pred n. 1. vyslali do Babylonu svojich poslov, ktorí ho mali korunovať zlatom. O rok neskôr však Alexander náhle zomrel na maláriu.