Vzhledem k básníkovu věhlasu i k tomu, že list měl vlastně povahu veřejného letáku, na něj Karel ihned odpověděl. Přibližně na sklonku června 1350 se v Praze objevil další povzbuzovatel k římskému tažení, sám Cola di Rienzo. Římský tribun se po pádu své vlády uchýlil do pohoří divokých Abruze. Cola se stal žákem vůdce jedné ze sekt, který v duchu vidění Apokalypsy hlásal blížící se pád "tělesné církve". "Andělský papež" měl zahájit éru sv. Ducha a založit na Zemi boží říši a v tom mu měl pomáhat římský císař. Římský tribun byl vybrán, aby jako "předchůdce" získal pro tento úkol Karla. Colovi se podařilo vyžádat audienci u krále a užaslému panovníkovi, aniž prozradil svou totožnost, poslání vyjevit. Karlovi se podařilo zjistit s kým mluví a Cola musel přiznat, kdo je. Vyzýval Karla k tažení do Itálie pod prapory protipapežského odboje, pro Karla byla ovšem nepřijatelná. Věděl, že něco takového si nemůže dovolit žádný panovník, osud Ludvíka Bavora měl ještě v dobré paměti. Karel považoval za účelné někdy na konci července zajistit římského tribunu vazbou na dvoře pražského arcibiskupa, listem o tom informoval papeže. 17. srpna 1350 psal papež do Prahy, aby Karel pod bezpečnou stráží dopravil Colu do Avignonu. Karel s tím však nespěchal.

Veškerá jednání však náhle přerušila těžká choroba, do níž Karel někdy v říjnu 1350 upadl. Ochrnul na všechny čtyři končetiny a jeho osud visel na vlásku. Přestože se jeho stav koncem října o něco zlepšil, vyřadila jej nemoc až do ledna z jakékoli politické činnosti, i když si už mohl občas vyjet mimo Prahu. Zdraví (a s ním i veškerá pohyblivost) se mu úplně vrátilo teprve v srpnu 1351. Co bylo příčinou jeho závažného onemocnění ? Zprávy o otravě vzhledem k popisovaným příznakům nepřicházeli v úvahu. Josef Šusta podle označení nemoci, jehož užil sám Karel v dopise papeži ("discrasia"), usuzoval na prudkou polyartikulátní dnu, jíž panovník i později trpíval. Nejistotu o příčině choroby rozptýlil teprve důkladný antropologický- lékařský rozbor Karlových kosterních pozůstatků, o něž se koncem sedmdesátých let našeho století zasloužil Emanuel Vlček se spolupracovníky. Především potvrdil, že panovník byl člověkem mimořádné tělesné kondice, robustní postavy, vycvičený jako typicky "těžký obrněný rytíř". Jeho kosti nesou stopy po poranění. Stav úplného ochrnutí či částečného ochrnutí byl způsoben zjištěným tupým poraněním krční páteře a pohmožděním krčního úseku míchy. Nelze vyloučit ani poranění hrudní páteře. Poranění levé poloviny krku muselo být způsobeno pádem z koně na tvrdý podklad, a to na hradbu.